AİEVİ AKDENİZ ATEŞİ (AAA=Familial Mediterranean Fever=FMF)hastalığı nedir?
Sıklıkla Akdeniz bölgesinde görülen; tekrarlayan ateş, karın ağrısı, göğüs ağrısı ve eklem ağrısı nöbetleri yapan; nöbetleri genellikle 24-48 saat süren ve nöbetlerin kendi kendine sınırlandığı; nöbetler dışında hiçbir belirtisi olmayan genetiksel=kalıtsal (irsi) bir hastalıktır.
Çocukluk çağında önemli klinik bulgusu genellikle tekrarlayıcı ateş olan, monogenetik (tek gen bozukluğuna bağlı oluşan) otoinflamatuvar (kendi kendine iltihaplanma oluşturan) hastalıklarının en sık görülenidir.
Otoinflamatuvar hastalık ne demek?
İnflamasyon (yangıveya iltihaplanma) canlı dokunun her türlü canlı, cansız yabancı etkene veya içsel/dışsal doku hasarına verdiği sellüler (hücresel), humoral (sıvısal) ve vasküler (damarsal) bir seri yaşamsal yanıttır. İnflamasyon normalde patolojik bir durum olmasına karşın, inflamatuvar reaksiyon fizyolojik olarak vücudun gösterdiği bir tepkidir.
İnflamasyonun tipik beş belirtisi vardır: ısı artışı, kızarıklık, şişkinlik, ağrı, organlarda disfonksiyon. İnflamasyon vücudun savunma sisteminin bir sonucu olarak gelişir ve organizmayı korumaya yöneliktir.
İnflamasyon (iltihaplanma) bulguları gösteren hastalıklara inflamatuvar hastalık denilmektedir. Otoinflamatuvar hastalık demek ise dış etkenlere bağlı oluşmayan, görünür bir neden olmadan, vücudun kendi kendine oluşturduğu inflamatuvar (iltihaplanma bulguları oluşturan) hastalık demektir. Monogenetik otoinflamatuvar hastalık demek: tek gen bozukluğuna bağlı ve bu gen bozukluğunun vücutta oluşturduğu inflamatuvar (iltihaplanma bulguları gösteren) genetik hastalık demektir.
AAA: Monogenetik otoinflamatuvar bir hastalıktır. Bu gurup hastalıkların en sık görülen hastalığıdır.
AİEVİ AKDENİZ ATEŞİ kimlerde görülür?
Sıklıkla Akdeniz bölgesinde Sefarad Yahudileri, Ermeni, Türk ve Orta Doğu Arap toplumlarında görülür.Son yıllarda daha iyi tanımlandıkça İtalyan, Yunanlı ve İspanyollarda da bildirilmeye başlanmıştır. Hastalığa tek tük olgular şeklinde Japonya'da, Avustralya'da, Amerika Birleşik Devletleri’nde de rastlanabilmektedir.Türkiye’de yaygın olmakla birlikte hastalarının çoğu Orta Anadolu kökenlidir.Ülkemizde Akdeniz kıyılarında yasayanlardan çok kökleri Ankara, Tokat, Sivas, Kayseri, Kastamonu, Sinop, Gümüşhane, Giresun, Bayburt, Erzincan, Erzurum, Malatya, Kars ve Ağrı’ya dayanan bireylerde görülmektedir.
AİEVİ AKDENİZ ATEŞİNin toplumda görülme sıklığı nedir?
Ülkemizde yaklaşık 1-3/1000 oranında görülmektedir. Ermenilerde 1/500, arap
çocuklarda 1/2600, Sepharik Yahudilerde 1/250-1/1000, Eskenazi Yahudilerinde 1/73000 oranında bildirilmiştir. Hastalık geni taşıyıcılık oranı Yahudiler’de1/5-1/6, Ermeniler’de 1/5-1/6, Türkler’de 1/5-1/8 civarındadır.
Ailevi Akdeniz ateşi hastalığının nedeni nedir?
AAAgenetiksel=kalıtsal (irsi=aile bireylerinin genlerle aktardıkları) bir hastalıktır.
Genetik hastalıklar 4 ana başlıkta toplanır: Kromozomal hastalıklar. Tek gen hastalıkları. Multifaktöriyel hastalıklar. Mitokondrial hastalıklar.
Kromozomal hastalıklar:normalde 23 çift= 46 adet kromozomuz vardır ve normalde olan bu kromozonların sayısının eksik/fazla olması veya kromozonların birisinin yapısında eksiklik/fazlalık bulunması durumunda meydana gelir.
Tek gen hastalıklarıise, gen(=Hücrenin kromozomlarında bulunan, Canlıların her türlü özelliklerini belirleyen , canlı bireylerin kalıtsal karakterlerini taşıyıp ortaya çıkışını sağlayan ve nesilden nesile aktaran en küçük kalıtım birimleri) adı verilen genetik yapılardaki değişimler (mutasyon) sonrasında meydana gelmektedirler.
Multifaktöriyel hastalıklar:genetik faktörler ve çevresel faktörlerin etkileşimi ile ortaya çıkan hastalıklardır. Kalp ve damar hastalıkları, hipertansiyon, şişmanlık, diyabet gibi hastalıkları ve kanserleri içine alan bu durumlara multifaktöriyel hastalıklar adı verilmektedir.
Mitokondrial hastalıklar:Hüçrelerin çekirdeğinin dışında yer alan ve hücrenin enerji kaynağı olan mitokondrilerdeki genetik değişmeler sonrasında oluşan hastalıklardır.AAA Monogenetik= tek gen bozukluğuna bağlı oluşan bir hastalıktır. Otozomal resesif geçişli bir hastalıktır.
Otozomal resesif geçiş ne demektir?
Otozomal resesif geçiş:Otozomal(= otozomlarla ilgili, cinsel olmayan kromozomlarla ilgili) resesif (=çekinik) mutant bir genin (=değişmiş bir genin) belirlediği karakterin kalıtım şekli demektir.
Otozomal hastalıkların 2 kalıtım biçimi vardır: Dominant ve Resesif.
Otozomal dominant (baskın) kalıtım =kişi genin bir normal kopyasını ve bir de değişmiş kopyasını taşır. Bununla birlikte değişmiş gen, normal gene baskındır veya normal genden üstündür. Bu durum, bireyin genetik hastalıktan etkilenmesine neden olur. Bazı dominant (baskın) genetik hastalıklar kişiyi doğumundan itibaren etkiler. Ebeveynlerden biri değişmiş gene sahip olduğunda, ya normal geni ya da değişmiş geni çocuğuna aktaracaktır. Bu nedenle çocuklardan her biri %50 (1/2) ihtimalle değişmiş geni taşıyacak ve durumdan etkilenmiş olacaktır. Ayrıca çocuk %50 (1/2) ihtimalle genin normal kopyasını taşıyabilir. Bu durumda çocuk hastalıktan etkilenmeyecektir ve çocuklarına hastalığa neden olan geni aktaramayacaktır.
Otozomal resesif (çekinik) kalıtım =kişi bu hastalığa sahip olmak için aynı genin iki değişmiş kopyasını (her bir ebeveynden değişmiş bir kopya) taşımak zorundadır. Eğer kişi genin bir değişmiş kopyasını ve bir normal kopyasını taşıyorsa, normal kopya değişmiş kopyayı telafi ettiği için birçok durumda kişi sağlıklı taşıyıcı olacaktır. Taşıyıcı olmak hastalık olmaması anlamına gelir, fakat bir çift genden birisinin değişimi taşıyor olmasıdır. Eğer eşler aynı değişmiş gen için taşıyıcı ise, ya normal geni ya da değişmiş geni çocuğuna aktarabilir. Bu rastgele meydana gelir.
Aynı değişmiş geni taşıyan eşlerin her bir çocuğu %25 (1/4) oranında, her iki ebeveyninden de değişmiş geni alma ve hastalıktan etkilenmiş olma ihtimaline sahiptir. Öte yandan bu, çocuğun %75 (3/4) olasılık ile hastalıktan etkilenmeyeceği anlamına gelir. Bu şans her bir hamilelikte hem erkek ve hem de kızlar için aynıdır. Ayrıca %50 (2/4) ihtimalle, çocuk ebeveynlerden değişmiş genin sadece bir kopyasını alabilir. Eğer bu olasılık gerçekleşirse çocuk ebeveynleri gibi sağlıklı ve taşıyıcı olur. Son olarak %25 oranında, çocuğun ebeveynlerinden genin her iki normal kopyasını da alma ihtimali vardır. Bu durumda çocukta hastalık görülmez ve taşıyıcı da olmaz..
Otozomal resesif hastalıklarda anne ve baba hastalığın genini taşır. Hastalık geni baskın olmayıp, çekingen olduğundan anne ve babada hastalık yoktur. Fakat hastalığı çocuklarına aktarabilirler ve çocuklarında hastalık ortaya çıkabilir.
AAAgeni (MEFV) 16.kromozomun kısa kolundadır (16p13.3), 10 exondan oluşur. Bu gen bir protein olan Pyrin (ateş)/Marenostrin (Bizim deniz=Akdeniz)’i kodlar.[Pyrin (pyrus) (The International FMF Consortium, Cell 1997)/ Marenostrin (Mare Nostrum) The French FMF Consortium, Nature Genetics 1997]
Pirin/Marenostrin matür nötrofillerde ve monositlerde sitoplazmik bir protein olarak üretilmektedir. Bir miktar da fibroblastlarda belirir. Pirin/Marenostrin, özellikle olgun nötrofillerin sitoplazmalarında, mikrotubuluslarda yerleşir ve bunların stabilizasyonunda ve iltihabın baskılanmasında (down-regulasyonunda) rol alır (Kemotatik faktör inaktivatörüdür).
AAA hastalığında AAAgeninde (MEFV) bir mutasyon olduğunda Pirin/Marenostrin sentezi hatalı olur. Pirin/Marenostrin normal fonksiyonunu göremeyince kemotatik faktör inaktivatör görevini ve antiinflamatuar görevini yapamaz. İltahabın (yangının) en önemli aracılarından IL-1ß’nın yapımı uyarılır (hem de apopitoz= normal hücre ölümü baskılanır). İltahabi sürecin aktivasyonu kolaylaşır ve iltahabi(yangısal) uyarı ortaya çıkar. En ufak uyarılar sonucu veya kendiliğinden artmış iltihap yanıt oluşur. Bu artmış iltihabi yanıt atakların oluşmasına neden olur.
AAA'lı hastaların serumlarında ve seröz sıvılarında C5a inhibitör düzeyi eksiktir. Artmış C5a seviyesi vardır Ailesel Akdeniz ateşinde ana bozukluk olan yolak interlökin-1 etkilenmesi ve düzey yükselmesidir. Sonuç artmış bir inflamasyondur.
AAA'de ateş:
Tekrarlayan ateş atakları çocukluğun erken dönemlerinde ilk ve tek belirtisi olabilir. 38,5-40 Cº arası yüksek ateş AAA’nın önemli bir bulgusu olup, genellikle 1-3 gün sürer. Çok kısada, birkaç saat olabilir. Ateş çok uzun da sürebilir.Ateş, atak boyunca yüksek kalır. Ateşli dönemlerde febril konvülsiyon (ateşli havale) dahi görülebilir. Bazı hastalarda ateş çok yükselmediği için (37.5- 38 C gibi) gözden kaçıp, fark edilmeden de geçebilir.Aynı hastanın bazı nöbetlerinde yüksek, bazı nöbetlerinde normal değerler ölçülebilir. Eklem ataklarında sistemik ateş olmayabilir. Genellikle AAA hastalığında tanı düşünülmemiş veya tanı konulmamış ise olgularda ateş çoğunlukla üst solunum yolu enfeksiyonuna veya tonsillite (bademcik iltihabına) bağlanır.
AAA'de karın ağrısı:
Ailesel Akdeniz Ateşi’nin, ateşten sonra en sık görülen klinik bulgusudur. Hastaların %90-95'inde gözlenir. %68 hastada ise ilk bulguolarak ortaya çıkar. Karın ağrısına nedeni peritonda(= karnın içini kaplayan zarda) oluşan iltihaplanmadır (aseptik serözitdir).Karın ağrısı atakları ani başlangıçlı ateş ve karının değişik bölgelerinde başlayıp sonra tüm karına yayılan ağrı olarak ortaya çıkarlar.Çoğu hastada karın ağrısı orta karın bölgesine yerleşir.Karın ağrısı hafif olabildiği gibi çok şiddetli de olabilir. Karın ağrısına çoğunlukla bulantı, kusma ve kabızlık eşlik edebilir. Atak sonrasında belirginleşen ishal hastalığın önemli klinik bulgularından birisidir ve bu olguların yarısında bu dönemde dışkıda gizli kan bulunmaktadır.
Karın ağrısı şiddetli olduğunda klinikte çoğunlukla akut karın tablosu ile özelliklede akut apandisit ile karışabilir.Hastanın fiziksel muayenesinde barsak seslerin kaybı, karında hassasiyet, karın kaslarında tahta gibi sertlik (karın rijiditesi) ve karında şişkinlik (distansiyon) sık rastlanan bulgulardır. Barsak seslerinin yokluğu ve batın grafisinde ince barsakta multiple (çok sayıda) küçük hava-sıvı seviyelerinin görülmesi akut karın tablosunu oluşturan hastalıklar ile karışmasına neden olabilir. %40 olgu apandisit sanılarak ameliyat edilir. Eğer hasta ameliyat edilmediyse bu bulgular 6-20 saat sonra geriler, nöbetler genellikle 24-48 saatte geçer ve hasta nöbet öncesindeki kadar iyi olur.
AAA'de eklem bulguları:
Eklem bulguları AAA hastalığında ateş ve karın ağrısından sonra en sık görülen üçüncü klinik bulgudur. Hastaların % 60-70'inde eklem bulguları vardır. Çocuklarda %16'ında artrit ilk bulgudur. Eklem tutulumu Kuzey Afrika kökenli Yahudiler’de en sık olup, Irak kökenli Yahudiler’de, Ermeni ve Türkler’de olduğu gibi daha düşük sıklıkta görülür. Çocuklarda erişkinlerden daha sık olup, hemen her zaman o atakta bir eklemin tutulması şeklindedir.M694V MEFV mutasyonu artritle ilişkilidir.
Eklem bulguları eklem ağrısı (artralji) veya eklem iltihaplanması ve şişmesi (artrit) şeklinde görülür. Eklem tutulumu % 70 olguda artrit, % 30 olguda ise artralji şeklinde görülür. Çoğunlukla bacaklardaki (alt ekstremiteye) büyük eklemlere yerleşen (diz, ayak bileği, kalça), bozukluk (sekel) bırakmayan, gezici olmayan, erozyona yol açmayan, ani başlangıçlı tek eklemi tutan (monoartrit) tarzdadır. İlk 24 saatte eklem bulgusuna çok yüksek ateş eşlik eder. Eklem bulguları genellikle de birkaç gün veya 1-2 hafta içinde kaybolur. Ailesel Akdeniz Ateş’indeki eklem tutulumundan en çok ayak bileği ve dizler etkilenir. Daha sonra ise sırası ile kalça, el bileği, omuz ve dirsekler hastalığa katılabilir. Tutulan eklem oldukça şiş ve kızarık görünümlüdür.Eklem içi sıvı (sinoviyal sıvı) steril ve sinovitin ciddiyetine bağlı olarak hafif bulanık ile pürülan arasındadır. Sinoviyal sıvıda çok sayıda PMNL vardır. Radyografide yumuşak doku şişmesi ve hafif osteoporoz (kemik yıkımı) vardır. Ayak bileğinde oluşan artritlerin % 50'sinde ayak sırtında eritem (kızarıklık) gözlenir. Çok nadiren çoklu (birden fazla) eklem tutulumu şeklinde ve uzamış artritler görülebilir.%5-6 olgu da 1 aydan fazla süren uzamış artrit gözlenir.Kronik artrit atağı esnasında diğer ataklar da gözlenebilir. Birkaç ay ya da yılı bulan ancak yine kendiliğinden ve sekelsiz kaybolan bu kronik seyirli artritlerin %5 kadarında geriye dönüşümsüz değişiklikler ortaya çıkabilir. Ailesel Akdeniz Ateşi’nin ilginç eklem tutulumlarından birisi de sakroilyak (=kuyruk sokumu kemiği=sakrumla kalça kemiğinin, sağda ve solda yapmış olduğu eklemler) eklemlerin de tutulmasıdır.
AAA'de göğüs ağrısı:
Ailesel Akdeniz Ateşi’ndeki göğüs ağrısı plevra (akciğerleri ve göğüs kafesinin iç yüzünü örten zarı) veya perikart (kalbin üzerini saran zarın) iltihaplanmasına bağlı oluşur. Göğüs ağrısı ateş ile birlikte gözlenir.
Hastaların %45 inde plevra tutulumu görülmektedir. Plevra tutulumunda oluşan ağrı çoğunlukla tek taraflıdır, göğüs alt yarısına ve dış yana yerleşir.Nefes alıp verme zorluğu ağrıya eşlik eder. Göğüs ağrısı plörite bağlıdır ve 1-2 günde kendiliğinden geriler. Atak sırasında çekilen grafilerde plevral sıvı saptanabilir. Bu sıvı atak geçtikten sonra kaybolur. Bu da tanıyı destekleyici bir bulgudur ve sekel (iz) bırakmaz.
Perikard tutulumu oldukça nadirdir. Ağrı genellikle göğüs ön duvarında olur ve bazen omuza yayılım gösterir.
AAA'de deri bulguları:
Hastaların yaklaşık % 20-25'inde cilt bulgularına rastlanır. En sık rastlanan cilt bulgusu sınırlı, kırmızı yama şeklinde döküntü ile karakterize, sıcak, ağrılı ve şiş olup 10-35cm²’lik bir alanı kaplayan ‘erizipel benzeri eritem’dir. Çoğunlukla alt ekstremitede ayak bileği ile diz arasında ayak sırtında bulunurlar. Beraberinde 1-2 gün süren ateş yüksekliği bulunabilir.Sıklıkla ayak bileği artritine eşlik eder.Ayrıca yüz, gövde ve ekstremitelerde multipl (çok sayıda) eritemler (kızarık döküntüler) görülebilir.
AAA'de vaskulit bulguları:
Ailesel Akdeniz Ateşi’nin seyri sırasında belirgin olarak artmış sıklıkta vaskülitlere (damarların iltihabına) rastlandığı yapılan araştırmalar ile gösterilmiştir.Henoch Schönlein Purpurası (HSP), Poliarteritis Nodosa (PAN) gibi vaskülitlerin AAA’lı hastalarda ortaya çıkma oranının genel popülasyona göre daha sık olduğu saptanmıştır.
AAA'de kas bulguları:
Myalji (kas ağrısı), AAA’nın sık görülen bulgularındandır ve hastaların yaklaşık %20’sinde ortaya çıkar. Ağrı sıklıkla ciddi olmayıp fizik egzersiz ve uzun süre ayakta kalma sonrası ortaya çıkar, birkaç saatten bir güne kadar sürebilir. İstirahat veya nonsteroid antiinflamatuar ilaçlarla düzelir.
Ailesel Akdeniz Ateşi’nde saptanan bir diğer kas bulgusu ise uzamış febril miyaljidir. Ciddi kuvvet kaybına neden olan kas ağrısı, uzun süreli hafiften 38,5Cº’ye çıkabilen ateş ve periton irritasyonu olmaksızın karın ağrısı hastalığın bulgularıdır. Uzamış febril miyaljide çoğunlukla eklem bulgusu olmaz. ve kas enzim düzeyleri, elektromiyografik incelemeler, kas biyopsisi normal sınırlarda saptanır. Yüksek eritrosit çökme hızı ve kortikosteroidlere verdiği yanıt ile belirgindir. Önemli laboratuvar bulgularından birisi ise hipergamaglobülinemidir.
AAA'da nadir tutulan organlar
Skrotal tutulum: AAA’lı hastaların küçük bir yüzdesinde akut skrotal (testisleri barındıran kese) inflamasyon görülür. Çocuklarda ve genç erişkinlerde daha sıktır.( %5’den daha az ).
Nörolojik tutulum: Hastalar sık olarak ataklara eşlik eden baş ağrısından sikayet ederler. Nadir olgularda aseptik menenjit gelişebilir. Ayrıca febril konvülzyonlar ve EEG anormallikleri de saptanan olgular olmuştur.
Splenomegali, hepatomegali:Çocuk hasta grubuyla ilgili bir çalışmada splenomegali (dalağın büyümesi) %34, hepatomegali (karaciğer büyümesi) %3 bulunmuş olup, degişik yayınlarda değişik oranlar verilmektedir.
AAA'DE TANI NASIL KONULUR?
Tanı için öncelikle klinik veriler ve öykü yol göstermektedir. Hastalığın tanısı klinik bulgulara dayanılarak konulmaktadır. Bazı araştırmacıların kliniğe dayandırdıkları tanı kriterleri vardır. Tanı için en sık kullanılan Tell-Hashhomer kriterleridir. Tell- Hashomer kriterlerinin yanısıra kullanılan bir başka kriter de Livneh ve arkadaşları tarafından önerilen yeni kriterlerdir. Türkiye'den de Yalçınkaya ve arkadaşlarının önerdiği tanı kriterleri vardır.
Tell-Hashomer Kriterleri:
Major kriterler: Peritonit, sinovit veya plöritin eşlik ettiği tekrarlayan ateş atakları
1. Predispozan hastalık olmadan AA tipi amiloidoz olması
2. Sürekli kolşisin tedavisine anlamlı yanıt
Minör kriterler:
1. Tekrarlayan ateşli ataklar
2. Erizipel benzeri eritem
3. Birinci derece akrabalarda AAA varlığı
2 major veya 1 major ile birlikte 2 minör kriter varlığında kesin tanı, 1 major ve 1 minör kriter varlığında olası tanı konulabilir.
Livneh ve arkadaşlarının önerdiği yeni kriterler:
MAJÖR KRİTERLER: Tipik ataklar (3 kez tekrarlayan aynı karakterde, atak süresinin 12-72 saat ve ateşli olması, ateşin 38ºC ve üzerinde olması)
1. Yaygın peritonit
2. Plörit ( tek taraflı ) veya perikardit
3. Monoartrit ( kalça, diz, ayak bileği )
4. Yalnızca ateş
MİNÖR KRİTERLER:
İnkomplet ataklar Vücut ısısının <38ºC olması Sürenin daha uzun veya kısa olması (6 saat-1 hafta) Abdominal atak boyunca peritoneal bulguların olmaması Lokalize abdominal ataklar Spesifik eklemlerin dışındaki eklemlerin tutulumu
1-3 inkomple atak, aşağıdakinlerden 1 veya daha fazlası
1. Karın
2. Göğüs
3. Eklem
4. Eforla bacak ağrısı
5. Kolşisine iyi yanıt
Destekleyici Kriterler:
1. Ailesinde AAA bulunması
2. Uygum etnik köken
3. Atakların 20 yaşından önce başlaması
aşağıdaki özelliklerde 4-7 atak varlığı
4. Atağın ciddi yatak istirahati gerektirmesi
5. Atakların kendiliğinden geçmesi
6. Ataklar arası semptom olmaması
7. Geçici enflamasyonu gösteren en az 1 tane anormal test cevabı (lökositoz, ESR, fibrinojen, SAA artışı)
8. Tekrarlayan proteinüri ya da hematüri
9. Gereksiz laparotomi veya apendektomi öyküsü
10. Akraba evliliği
Kesin tanı 1 major kriter veya; En az 2 minör kriter veya; 1 minör 5 destekleyici kriter veya; 1 minör ve destekleyici kriterlerden ilk 5’inden 4 tanesinin bulunması gerekir.
Yalçınkaya ve arkadaşlarının önerdiği kriterler: 1. Ateş
2.Karın Ağrısı
3.Göğüs ağrısı
4. Artiritis
( Bu bulguların en az birisinin olduğu ve 6-72 saatte sonlanan en az 3 atak)
5. Ailede AAA hikayesi
Tanı: 2 kriter varlığı tanı koydurur.
AAA hastalığı şüphelenilen olgularda atak sırasında ve atak sonrasında akut faz yanıtı değerlendirilir. Bunlar da hastalık lehine yorumlanırsa, kolşisin ile atak sıklığına göre 3-6 ay süreyle test tedavisine başlanır. Bu süre sonunda atak sıklığı ve şiddetinde belirgin azalma olursa ya da ataklar tamamen kaybolursa AAA tanısı konulur.
Ataklar sırasında sık rastlanılan bulgular eritrosit sedimentasyon oranının yüksek olması, lökosit artışı (lökositoz) ve serumda fibrinojen konsantrasyonunun yüksek olması ve akut faz yanıtındaki (CRP, Serum amiloid A, fibrinojen, haptoglobulin, C3,C4) artıştır. Bu bulguların tamamı akut ataklar arasındaki dönemde normale döner.
Günümüzde hastalığın tanısında klinik bulgular, laboratuvar bulguları, aile öyküsü ve genetik testler birlikte kullanılmaktadır.Genetik testler tanıyı destekleyebilir.
GENETİK TANI
Ailesel Akdeniz Ateşine yol açan gen (MEFV geni) 16. kromozomun kısa kolunda yer almaktadır. Bugüne kadar 100’den fazla mütasyonun hastalıkla ilişkili olduğu saptanmıştır.
MEFV geni 781 amino asitten oluşan ve pyrin/marenostrin adı verilen bir proteini kodlamaktadır. Bu protein inflamasyon olayının kontrolünde rol oynar ve özellikle nötrofillerde ekspre oldur. Gende oluşacak mutasyonlar pyrinin görevini yapamamasına ve inflamasyon kontrolünün bozulmasına neden olur. Mutasyon nedeniyle pyrinin görev yapamaması, kontrolsüz nötrofil aktivasyonuna ve bu hücrelerin serozal dokulara göçüne neden olabilir.
En sık görülen altı mütasyondan dördü ekson 10’da (M694V, V726A, M694I, M680I), iki tanesi ise ekson 2’de (E148Q, E167D) yer almaktadır.
Şüphelenilen bir hastada bu mütasyonların bileşik heterozigot ya da homozigot olarak bulunması tanı lehine kabul edilmektedir. Genetik testlerle mutasyon taramasında, şimdiye kadar saptanan mütasyonlar taşıyıcı kromozomların %80-85’inde bulunmaktadır. Ancak klinik olarak AAA olan hastaların %15-20 kadarında tek mutasyon bulunmakta, % 5-10 kadarında ise bilinen mütasyonlardan hiç birine rastlanmamaktadır. Toplumda taşıyıcılık oranı çok yüksek olduğu için bu sonuçlar yanıltıcı olabilmektedir. Dolayısı ile AAA kliniği olan hastaların beşte birinde ya tek mutasyon saptanmakta (taşıyıcı), ya da bilinen mütasyonlardan hiçbiri gösterilememektedir. Bu beşte bir olguda genetik olarak hastalık doğrulanamamaktadır. Bu nedenle gen tetkikinin tanı koymadaki yeri sınırlıdır.
Tipik klinik özellikleri taşıyan ve etnik kökeni uygun olan hastalarda tanı genetik doğrulama olmadan da konulabilir ancak atipik klinik bulgular ve aile öyküsü bulunmayan ya da etnik kökeni uygun olmayan hastalarda genetik tetkik tanıyı doğrulamak için gerekir.
Günümüzde hastalığın tanısında aile öyküsü, klinik ve laboratuvar bulguları ve de moleküler tarama testleri birlikte kullanılmaktadır.
HASTALIK AĞIRLIK SKORLAMASI
AAA hastalarında hastalığın ağırlığını belirleyebilmek amacıyla aşağıdaki kriterler ve puanlama sistemi geliştirilmiştir.
1. Başlangıç yaşı
5 yaş altı: 3 puan
5-10 yaş arası: 2 puan
10-20 yaş arası:1 puan
20 yaş üstü: 0 puan
2. Atak sıklığı
Ayda ikiden fazla atak: 3 puan
Ayda 1-2 atak: 2 puan
Ayda bir ataktan az: 1 puan
3. Atakları kontrol eden kolşisin dozu
Yanıt yok: 4 puan
2 mg/gün: 3 puan
1,5 mg/gün: 2 puan
1mg/gün: 1 puan
4. Eklem tutulumu
Uzamış artrit: 3 puan
Akut eklem tutulumu: 2 puan
5. Erizipel benzeri eritem
Varsa: 2 puan
6. Amiloidoz
Varsa: 3 puan
Fenotip II şeklinde ortaya çıkarsa: 4 puan
Skorlama:
Hafif hastalık: 2-5 puan
Orta ağırlıkta hastalık: 6-10 puan
Ağır hastalık: 10 puan üstü
Çocuk hastaya AAA tanısı konulunca yapılması gerekenler:
Aile geçmişini de içeren tam bit tıbbi hikaye alınması gereklidir. Detaylı , özelliklede eklemleri içeren fizik muayene yapılmalıdır. 24 saatlik idrarda protein atılımına bakılmalıdır. Bebek küçük ise protein/ kreatinin oranına bakılır. Anlamlı proteinüri var ise hastada amiloid varlığı aranmalıdır. Gerekirse böbrek biyopsisi yapılır.
Hastanın varsa kardeşleri ve diğer akraba fertleri AAA açısından değerlendirilmelidir.
İki ebeveyn de taşıyıcıysa hastanın kardeşleri var ise kardeşin hastalığı taşıma olasılığı %25, semptom göstermeyen taşıyıcı olma oranı %50, etkilenmemiş ve taşıyıcı olmama olasılığı % 25’tir. Heterozigotlar olanlar, yani taşıyıcı olanlar semptom göstermezler.
Ebeveynlerden biri homozigot diğeri taşıyıcıysa, başlangıç olarak her bir kardeşin homozigot olarak hasta olma olasılığı %50, semptomları göstermeyen taşıyıcı olma olasılığı %50’dir. Taşıyıcı olanlar semptom göstermezler.
Semptomları içersin yada içermesin moleküler testler birinci derecedeki bütün akrabalara ve diğer aile üyelerine de yapılmalıdır. Çünkü diğer etkilenmiş aile üyelerinde iltihabı ataklar bulunmayabilir.
Çocuk hastada mutasyon bulunduysa diğer aile bireylerine moleküler genetik test yapılması uygundur. Aile üyelerinin MEFV mutasyonu biliniyorsa prenatal (doğum öncesi) test (tanı) mümkündür.
AAA hastası çocuk tedavi edilmeli midir?
AAA hastası çocukların mutlak tedavi edilmesi gerekmektedir. Ataklarınönlenmesi,sayısının ve atak şiddetinin azaltılması ve de çok daha da önemlisi tüm hastalarda amiloid gelişiminin önlenmesi için hastalar tedavi edilir.
AAA hastalığın tipleri var mıdır?
AAA hastaları 2 fenotipe ayrılırlar:
Tip I fenotipte: hastalık kliniği mevcuttur, ataklarla seyreder. Peritonit, artrit veya plörit ile birlikte düzensiz aralıklarla ortaya çıkan kısa süreli ateş atakları mevcuttur.
Tip II fenotipte: AAA atağı yoktur, Hastalar hiçbir atak ve klinik bulgu göstermeden amiloidoz kliniği ile hastaneye başvururlar.
Amiloid ne demek? Amiloid önemli midir?
AAA hastalığın en istenmeyen sonucu amiloidoz adı verilen durumdur.Amiloidoz çeşitli doku ve organlarda 'amiloid' adı verilen proteinin çökmesi ile oluşan bir hastalıktır. Amiloidoz, uzunca bir süredir kontrolsüz olarak devam eden iltihabi reaksiyon sonucunda gelişir. Erken yaşta hastalığa yakalananlarda ve yeterli tedavi görmeyenlerde ortaya çıkar. Erkeklerde ve eklem tutulumu olan hastalarda amiloidoz gelişme riski daha yüksektir.
AAA hastalığında serum amiloid A proteini birikir. Oluşan AA amiloidozdur. AA amiloidoz kronik inflamatuvar hastalıklara bağlı (tüberküloz= verem, romatizma, AAA gibi hastalıklarda) ikinicl=sekonder oluşur.
AAA hastası çocuk, tedavi edilmediğinde, zamanla vücudunun çeşitli doku ve organlarında (böbrek, bağırsak, deri, kalp gibi) protein yapısında bir madde olan amiloidin birikmesine yol açar. Bu madde organların fonksiyonlarını yerine getirmesine engel olur. Özellikle böbreklerde ilerleyici fonksiyon kaybına yol açar. Vücudumuzdaki damarlara zarar verir. Bu da ciddi hastalıklara sebep olur. Tedavi edilmeyen çocuk hastada kronik böbrek yetmezliği gelişir.
AAA'de yaşamı ve geleceği (prognozunu) belirleyen en önemli faktör organ tutulumları ve böbrek yetmezliği yapan amiloid gelişimidir. Amiloidoz gelişmesi riski etnik köken,cinsiyet, MEFV mutasyonu, hastanın yaşadığı coğrafya gibi pek çok farklı etkene bağlıdır.
Ailesinde amiloidoz gelişen AAA hastası olan hastalar, düzenli kontrol ve tedaviye uyum konusunda son derece dikkatli olmalıdırlar.
Amiloid tanısı nasıl konulur?
AAA hastalarında, özelliklede tedavi edilmeyenlerde idrarda protein atılımının fazla oluşu, vücudda ödemin oluşu böbrek amiloidozu geliştiğini düşündürür.Amiloidoz tanısı dokuda amiloid fibrillerin gösterilmesiyle konulur. Bu nedenle kuşku duyulan hastalarda tanı için böbrek veya rektal (kalın barsağın son kısmı) biyopsi yapılır. Patoloji biyopsilerde yaptığı incelemeler ve boyamalar ile amiloidoz gelişmiş ise tanı koyar.
Ailevi akdeniz ateşi tedavi edilebilir mi? AAA tedavi edilebilir bir hastalıktır. Fakat bu tedavi hastalığın tamamen ortadan kaldırmaz. Çünkü hastalık genetik bir hastalıktır. Tedavi hastalığın oluşturduğu bozuklukları ortadan kaldırmaya yöneliktir. Tedavini amacı AAA nin ataklarının engellenmesi ve/veya hafifletilmesi ve amiloidoz gelişiminin engellenmesidir. Bu amaçla kolşisin ilacı kullanılmaktadır.
Kolşisin düzenli olarak ve yeterli dozda kullanıldığında, hastalarda ataklar ya hiç tekrarlamaz ya da daha öncekilere oranla çok daha seyrek gelir ve hafif geçer. Kolşisinin sadece atak döneminde kullanılmasının bir yararı yoktur ve başlamış olan atağı geçirici bir etki de sağlamaz. Kolşisinin etkinliği ilacın düzenli ve yeterli dozda kullanımına bağlıdır ve ataklardan 'koruyucu' bir etkinliktir. Ayrıca kolşisin düzenli ve yeterli dozda kullanıldığında amiloidoz gelişimini engeller. Kolşisin tedavisi amiloidoz gelişmiş hastalarda, idrarla protein kaybı ve böbrek yetersizliği belirtilerinde bir miktar düzelme bile sağlayabilir.
Kolşisin’in AAA tedavisinde yeri çok önemlidir. Yeterli dozda kullanıldığında hastaların %65’inde yakınmalar tamamen düzelmektedir. %30 hastada atakların şiddeti ve sıklığı azalmaktadır. %5 gibi az bir oranda ise hastalar ilaca cevap vermemektedir. Hastalığının başlangıcından beri yeterli dozda kolşisin kullanan hastalarda AAA’nin istenmeyen bir bulgusu olan Amiloidoz (böbrek ve başka organlarda fonksiyon bozukluğuna neden olan bir hastalık) gelişme riski çok düşüktür. Ancak ilacı düzensiz kullanan veya kullanmayan hastalarda bu risk yüksektir. Bu nedenle AAA tanısı kesin olan hastaların yakınmaları, kolşisin tedavisine yeterli cevap verse de veya hiç cevap vermese de ilaç yeterli dozda ve sürekli kullanılmalıdır.
Kolşisinin dozu nedir?
Kolşisin Karadeniz’in doğu kıyısında eski adı Colchis olan yerde yetişen bu bitkiden elde edilir. (Colchium, çayır safranının latince adıdır.) Ülkemizde Colchicum Dispert ve Kolsin isimleriyle satılmaktadır (0.5 mg draje). Alınması gereken kolşisin dozu hastanınyaşına ve ağırlığına bağlı olarak değişmektedir. Çocuklarda kullanım dozu 1.2 mg/m2/gündür. Küçük çocuklarda 0.5 mg/gün, 7-10 yaş çocuklarda 1 mg/gün ve 10 yaşından büyük çocuklarda 1.5-2mg/gün(yetişkinlerde 1-2 mg/gün) 2-3 doz /gün şeklinde uygulanır.Düzenli kolşisin almalarına karşın yineleyen ataklarda kolşisin dozu arttırılmalıdır.
7 yaştan sonra kolşisinin tedavide kullanılacak en düşükdozu 1 mg/gündür.
Kolşisin tedavisi ile Amiloidoz önlenir mi ?
AAA’ de erken başlanan ve düzenli kullanılan kolşisin tedavisi amiloidoz gelişimini mutlak önler ve böbrek yetersizliğinin oluşmasını engeller. Kolşisin, amiloidoz geliştikten sonra başlanmış olsa bile proteinürinin azalmasını ve böbrek fonksiyonlarınıdüzelmesini sağlayabilmektedir. Amiloidoz gelişen hastalarda kolşisin, tolere edilebilen en yüksek dozda 2 mg/gün verilmelidir. Ayrıca amilodoz sonucu böbrek nakli (transplantasyonu) yapılmış AAA’li hastalarda kolşisin tedavisine devam etmek gereklidir. Kolşisin nakil yapılmış böbrekte amiloidoz gelişimini engeller.
Atakların tekrarlamasını önlemek için ne yapılmalıdır?
Ailevi Akdeniz ateşi ataklarının tekrarlamasının engellenmesi amacıyla yapılması gereken ilk şey önerilen dozda kolşisinin düzenli olarak kullanılmasıdır. Atakları tetikleyen nedenler tam olarak bilinmemektedir. Atakları başlatan faktörlerin önemli çoğunluğu, bireysel değişiklikler gösterir.
Bazı hastalarda aşırı yorgunluk, gerginlik, uykusuzluk, uzun süre ayakta kalma veya uzun seyahatler ile ataklar ortaya çıkabilmektedir.Bazı hastalar mevsim değişikliklerinden etkilenmekte ve aşırı sıcak ya da aşırı soğuk havalarda daha sık ataklarının olduğunu söylemektedirler. Bazı hastalarda belirli gıdaların yenmesi atakları başlatabilmektedir. Hastalara kendi tecrübe ettikleri ve atakları kolaylaştırıcı olduğunu düşündükleri nedenlerden uzak durmaları önerilmelidir.
Artrit ataklarında ne yapılmalıdır?
Kolşisin tedavisinin akut artrit atakları üzerine olan koruyucu etkisi, diğer atak komponentlerine karşın daha azdır. Akut artrit atakları esnasındakolşisin tedavisinin yanında ağrı kesici olara nonsteroidal antienflamatuar ilaçlar kullanılabilir.Bu noktada en çok kullanılan ilaçlar endometazin ve ibuprofendir. Uzayan ve düzelmeyen artiritlerde (mono veya oligoartritlerde) kortizonlar(kortikosteroidler)yararlı olabilir. Hastalığa ikincil olarak ortaya çıkan damar iltihaplarında (vaskülitlerde) ise tedaviye steroidler ve özellikle PAN’da siklofosfamid gibi bağışıklık sistemini baskılayıcı ilaçlar eklenebilir.Daha az sayıda hastada ise sakroileit ve özellikle kalça tutulumu ile birlikte spondilartrit gelişebilir ki bu taktirde tedavi diğer spondilartropatilere benzer prensiplerle yapılmalıdır.
Kolşisini ne kadar süre kullanmak gereklidir?
Kolşisin 'koruyucu' amaçla alındığından, ömür boyu kullanılması gereklidir. Amiloidoz riski nedeniyle ilacın düzenli kullanımının sürdürülmesi gerekmektedir. Doz aksamalarının atakların tekrarlamasına neden olabildiği bilinmektedir
Kolşisin tedavisinin yan etkileri var mıdır? Kolşisin bebeklikten itibaren yıllar boyunca güvenle kullanılabilen bir ilaç olarak kabul edilmektedir.Kolşisinin yan etkileri oldukça azdır ve doza bağlıdır. Yani doz yükseldikçe görülme olasılığı artar. Yan etkileri nedeniyle kolşisin kullanamayan hastaların sayısı yok denecek kadar azdır.Kolşisinin yan etkileriçocukluk çağında yok denecek kadar nadirdir.
Kolşisin tedavisi ile olgularda belirli bir komplikasyon ortaya çıkmamaktadır.
Çocukluk döneminde kolşisin kullanılmasının büyümeyi ve gelişmeyi engelleyici olmadığı bilinmektedir. Hatta olumlu yönde etkiler.
En sık yan etkiler mide-bağırsak sisteminde görülür ve doza bağlı olarak mide-bağırsak hareketliliği artar. Karın ağrısı, bulantı-kusma, sulu dışkılama veya ishal yapabilir.Gastrointestinal yan etkileri azaltmak için tedavi baslangıcında %50 doz uygulanması önerilir.İshalin ortaya çıktığı durumlarda doz azaltımına gidilmelidir.İlaç dozu ishal geçtikten sonra arttırılır.
Kemik iliğinde kan üretiminde baskılanma, bazı kan hücrelerinde azalma görülebilir. Sinir ve kas hücrelerindeki yan etkilerine bağlı kas güçsüzlüğü ve kas enzimlerinde yükselmeye neden olabilir. Bu yan etkiler daha çok böbrek yetersizliği olanlarda ortaya çıkmaktadır.
Kolşisin kullanırken başka ilaçlar alınabilir mi?
Başka ilaç kullanımı amacıyla kolşisin tedavisine ara verilmez. Kolşisin sürekli olarak kullanılması gereken bir ilaç olduğundan, eşlik edebilecek hastalıklar için gerekli diğer ilaçların birlikte kullanır.
Kolşisin tedavisi alan AAA’li çocuklar nasıl izlenmelidir?
Çocuklarda 3 ay aralarla izlem yapılır. İzlemlerde klinik izlem ve atak komponentlerinin kolşisine yanıtının değerlendirilmesi yapılır. İzlemlerde laboratuvar tetkikleri de yapılmalıdır. Başlangıçta laboratuvar tetkikleri 3 ayda bir yapılır. Özellikle doz artımı yapıldıysa 1-3 ay sonra laboratuvar değerlendirilmelidir. Doz sabitlendikten sonra, yan etki de saptanmamış ise laboratuvar tetkikleri 6 ay ara ile yapılır.
İstenecek tetkikler: Tam kan sayımı, İdrar tetkikive idrarda proteinüri, Eritrositsedimantasyon hızı, CRP, Kreatinin, transaminazlar, CKve bakılabilir ise serum amiloid Abakılmalıdır. (serum amiloid A düzeyi 10mg/dL’nin altında tutulmalıdır.)
AAA Hastalığında böbrek yetmezliği riski nedir ?
Böbrek yetmezliği gelişiminde belirleyici olan faktör, kolşisin tedavisinin düzenli ve sürekli kullanılıp kullanılmadığıdır. Kolşisin tedavisini düzenli ve tam doz alan hastalarda böbrek yetmezliği gelişmeyeceği, kolşisin tedavisini almayan hastalarda ise bu riskin %30 civarında olduğu kabul edilmektedir. Bu nedenle ilacın düzenli kullanılması çok önemlidir. Hatta ataklar üzerindeki tedavi edici etkisi çok iyi olmayan veya böbrek amiloidozu gelişmiş olan hastalarda bile kolşisin böbrek fonksiyonlarını koruyucu etki gösterecektir.
Kolşisine yanıt alınmaz ise ne yapılmalıdır?
Ailevi Akdeniz ateşi hastalığı hastalarının büyük bir kesimi kolşisine tam veya kısmi yanıt verir. Kolşisine yanıtsızlık oranı % 5 kadardır. İlaç kullanımına rağmen atakların sıklığında ve şiddetinde azalmaması, maksimum doza rağmen ayda 1 ve üzeri atak olması, atağın 1 aydan fazla sürmesi ve 3-6 ay düzgün tedaviye rağmen atak dışında CRP ile Serum AA'nın normalden 1.5 katından fazla olması, birlikte vaskulitin olması, tedaviye rağmen amiloidoz gelişmesi durumunda kolşisine direnç kabul edilir. Öncelikle ilacın düzenli kullanıldığının doğrulanması önemlidir. Buna rağmen ataklar sürüyorsa tanı gözden geçirilmelidir. Kolşisin tedavisini düzenli ve yeterli dozda kullanmalarına rağmen, atakları sık ve şiddetli devam eden hastaların, mutlaka bu konuyla uğraşan uzmanlarca ve merkezlerde yeniden incelenmelerinde yarar vardır. AAA hastalığına benzeyen ama çok daha nadir görülen başka periyodik ateş hastalıkları da vardır. Tanının doğrulanması gereklidir.
Hastalıktan şüphe yok ise dirençli bazı hastalarda kullanılabilen alternatif tedavileri düşünmek gerekebilir. Kolşisine direnç var ise anti-IL-1 tedavisi yararlı olabilir. Kolşisin tedavisine rağmen aktif hastalığın sürmesi, Yüksek Serum AA' ve böbrek komplikasyonlarının olması, kolşisinin yan etkileri nedeniyle kullanılamaması ve FMF ile birlikte vaskulitin olması durumunda anti-IL-1 tedavisi başlanmalıdır.
Anakinra (rekombinan IL-1 reseptör antogonisti), ve/veya Canakinubap (anti-IL-1β mono klonal antikorlar) kullanılır.Ayrıca Rilonacept (IL-1 Trap) (interlökin 1 inhibitörü) kullanılabilir. Bazı klinikler ise atakta kortikosteroid kullanmayı önermektedirler.
Anakinra (rekombinan IL-1 reseptör antogonisti)(KİNERET) erişkinde 100mg/ gün, çocuklarda 1 mg/kg/Gün SC (deri altına) uygulanmalıdır. Önemli iki yan etki olabilir. Angionörotik ödem (Alerji) ve Klebsiella pneumonia'nın neden olduğu pnömoni (akçiğer enfeksiyonu).
Canakinubap (IL-1β2 ya karşı rekombinan 1gG1 mono klonal antikoru) kolşisine dirençte ve/veya Anakinra' ya dirençte kullanılır. 150 mg/8 hafta SC Çocuklarda 40 kg'ın altında 2 mg/kg 8 haftada bir kullanılmalıdır. Yan etki bildirilmemiştir. Gerekir ise 4 haftada bir uygulanabilir.