Nefrotik sendrom nedir ?
Nefrotik Sendrom yaygın ödem, yüksek düzeyde proteinüri (protein/kreatinin oranı 2 mg/mg üzerinde olması veya 40 mg/m²/saatin veya günlük 50 mg/kg'ın üzerinde idrarala protein atılımı), kanda albumin düşüklüğü (hipoalbuminemi=2.5 gram/dl'den düşük albumin seviyesi) ve kanda yağların yüksek oluşu (hiperlipidemi) ile karakterize bir hastalık tablosudur.
Nefrotik sendromun nedenleri nelerdir?
Nefrotik sendrom hastalığın etiyolojisine (hastalık nedenine), başlangıç yaşına, histopatolojik görüntüye, streoide (kortizona) yanıt ve yanıtsızlığına göre sınıflandırılır.
NEFROTİK SENDROM HASTALIĞIN ETİYOLOJİSİK SINIFLANDIRILMASI:
Primer Nefrotik Sendrom ve Sekonder Nefrotik Sendrom olarak iki gruba ayrılır. Nefrotik sendromların %90'ı Primer Nefrotik Sendrom, %10'u ise Sekonder Nefrotik Sendromdur.
A)Primer Nefrotik Sendrom
Minimal lezyon hastalığı
Diffüz Mezanjial proliferasyon
Fokal segmental glomerüloskleroz
Membranöz glomerülonefrit
Membranoproliferatif glomerülonefrit
Mezanjioproliferatif glomerülonefrit
Ig A nefropatisi
Hızlı ilerleyen glomerülonefrit
B) Sekonder Nefrotik Sendrom
İnfeksiyonlar :Bakteriyel(postenfektif glomerülonefrit, infektif endokardit, lepra, sifiliz),Viral(hepatit B ve C, EBV,herpes zoster, HIV), Protozoal(malaria, toksoplazmozis),Helmint (Şistozoma, filariazis)
Metabolik:Diabetes mellitus, amiloidoz
İmmunojenik:Sistemik lupus eritematozus, Henoch-Schönlein purpurası, poliarteritis nodoza, Sjögren sendromu, sarkoidoz, serum hastalığı, eritema multiforme,
Neoplastik:Lösemi, Hodgkin hastalığı, Non-Hodgkin lenfoma, multipl myelom, karsinom(bronş, meme, kolon, mide, böbrek), melanom
Nefrotoksik madde/İlaç:Altın, penisilamin, NSAID, pamidronate, ampisilin, civa, trimetadion, lityum, eroin, interferon
Allerjenik:Böcek ısırığı, yılan zehiri, antitoksinler, polen, mantar, inek sütü, ev tozu, kedi tüyü, sarmaşık zehiri, kimura hastalığı, Castleman hastalığı.
Kalıtsal:
GBM hastaslıkları( Alport sendromu, ailevi hematüri, kollajen tip III glomerülopati),
Podosit hastalıkları (Fin tipi NS, Ailevi SRNS, Ailevi FSGS, DMS, Nail-Patella Sendromu), Metobolik hastalıklar ( Sistinosis, Fabry hastalığı, Lizozamal hastalıklar),
Kalıtsal metabolik hastalıklar ve sekonder glomerüler tutulum (Diabetes mellitus, ailevi amiloidoz, Kompleman eksikliği(Faktör H)),
Mitokondrial sitopatiler
Diğer: Aşılama, gebelik toksemisi, malign hipertansiyon, miyastenia gravis, Kimura’s hastalığı (eozinofilik lenfoid granülom)
NEFROTİK SENDROM HASTALIĞIN BAŞLANGIÇ YAŞINA GÖRE SINIFLANDIRILMASI:
Konjenital, İnfantil, Kazanılmış, Geç başlangıçlı
NEFROTİK SENDROM HASTALIĞIN HİSTOPATOLOJİK SINIFLANDIRILMASI:
Diffüz mezanjial proliferasyon
Amiloidoz
NEFROTİK SENDROM HASTALIĞIN STREOİDE (KORTİZONA) YANIT VE YANITSIZLIĞINA GÖRE SINIFLANDIRILMASI:
Steroide Duyarlı Nefrotik Sendrom
Steroide Dirençli (Rezistan) Nefrotik Sendrom
Bu sınıflandırma en faydalı olan sınıflandırmadır. Steroide Duyarlı Nefrotik Sendrom'da prognoz (hastalığın ileri sonucu) çok iyidir ve böbrek fonksiyonları korunur. Steroide Dirençli Nefrotik Sendrom'da ise hastalıkta bir çok komplikasyon görülür, böbrek fonksiyon kaybı gelişir ve hastalık son dönem böbrek yetmezliğine ilerler.
Steroide Duyarlı Nefrotik Sendrom (SSNS) nedir?
Nefrotik sendrom tanısı konulan çocuk hastada, başlangıç tedavisi olarak 2 mg/kg/ gün veya 60 mg/m²/gün (Günlük maksimum 60 mg üstüne çıkılmaz) prednizolon sabah aç karına tek doz başlanır. 4 hafta içinde tedavi sonucu proteinüri kaybolur ise bu grup hastaya Steroide Duyarlı (sensitive) Nefrotik Sendrom (SSNS) denilir. Çocukluk çağında NS'un %90'ı başlangıç steroid tedavisine yanıt verir.
SSNS'un %10-20'si ilk tedaviye yanıt verdikten sonra bir daha hastalık tekrarlamaz. SSNS'un %80-90'nı da ise başlangıç tedavisine yanıt verdikten sonra, bir veya birden fazla atak (hastalık tekrarı) oluşur.
SSNS %30'u nadir ataklarla seyreder ve belli bir dönemden sonra (gençlik dönemimden sonra) atak görülmez.
SSNS' un %40-50'si ise sık atak geçirir ( 6 ay içersinde 2 veya daha fazla, 12 ay içersinde 4 veya daha fazla hastalığın tekrarı) veya steroide bağımlı ( tedavi esnasında veya ilaç kesildikten 14 gün içinde hastalığın tekrarı ve böyle 2 tekrarın olması) hale gelir. Bunların bir kısmında da ileride steroide direnç gelişir. Başlangıç steroid tedavisine yanıt veren olguların %3-16.5'inde geç steroid dirençi gelişir. Geç steroid direnci gelişen olgularda yapılan biyopsilerinde %50-66'sı minimal lezyon hastalığı, %24-42 FSGS saptanmıştır. %40 olgu ise sık atak geçiren veya steroide bağımlı durumundadır (bu grubun ortalama yarısı steroide bağımlı, yarısı sık atak geçiren nefrotik sendromdur).
Steroide Duyarlı Nefrotik Sendrom (SSNS) şeklinde görülen hastalıklar nelerdir?
Steroide duyarlı nefrotik sendromun %95'i MLH'dır. Geri kalan %5 olguda FSGS veya DMP'dur.
Steroide Dirençli (Rezistan) Nefrotik Sendrom(SRNS) ne demektir?
Nefrotik sendrom tanısı konulan çocuk hastada, başlangıç tedavisi olarak 2 mg/kg/ gün veya 60 mg/m²/gün (Günlük maksimum 60 mg üstüne çıkılmaz) prednizolon sabah aç karına tek doz başlanır. 4-8 hafta içinde tedavi sonucu proteinüri kaybolmaz ise bu grup hastaya Steroide Dirençli (Rezistan) Nefrotik Sendrom (SRNS) denilir. Çocukluk çağında NS'un %10'ı başlangıç steroid tedavisine yanıt vermez.
Başlangıç steroid tedavisine yanıt vermeyen olguların %45.5'i MLH, %47.5'-60'ı FSGS, %7'si ise DMP'dur.
Başlangıçta Steroide Duyarlı (sensitive) Nefrotik Sendrom (SSNS)'un bir kısmında (Yaklaşık %10'unda) steroide direnç gelişir. Bu nedenle başlangıç ve geç steroide dirençler birlikte değerlendirildiğinde Nefrotik sendromların %20'sinde steroide direnç vardır.
Steroide Dirençli (Rezistan) Nefrotik Sendrom (SRNS)'un nedeni genetik veya nongenetik (infeksiyon, immunolojik) faktörlere bağlı olabilir.
Steroide Dirençli (Rezistan) Nefrotik Sendrom (SRNS)'un prognozu kötüdür. %30-40'ında son dönem böbrek yetmezliği gelişir. Son dönem böbrek yetmezliği gelişen bu hastalara da diyaliz veya böbrek nakli gerekir.
İdiopatik nefrotik sendrom nedir?
Çocukluk çağının Primer (nedeni belli olmayan) nefrotik sendrom olarak tanımlanan nefrotik sendrom içersindeki 1- Minimal lezyon hastalığı (MLH) 2- Diffüz Mezanjial proliferasyon (DMP) 3- Fokal segmental glomerüloskleroz (FSGS); bu 3 hastalık: idiopatik nefrotik sendrom olarak adlandırılır.
İdiopatik nefrotik sendrom Primer nefrotik sendromun içerisnde bir grup hastalıktır ve Primer nefrotik sendromların %90'nı kapsar. (% 10 da diğer primer Nefrotik sendrom grubudur.)
İdiopatik nefrotik sendrom'un %85'i MLH, %10 FSGS, %5'i DMP'dir. Bu üç ayrı tipten birbirine dönüşüm olması, aynı hastalığın değişik boyutları olarak düşündürmesine rağmen steroid tedavisine yanıt ve klinik seyirlerindeki farklılıklarından dolayı ayrı birer hastalık gibi kabul edilmesi daha yaygın bir görüştür.
Minimal lezyon hastalığı (MLH) nedir ?
Çocukluk çağı primer nefrotik sendromun %80 minimal lezyon hastalığıdır (yetişkinlerde bu oran %10-15'dir). MLH hastalığında böbrek biyopsisinde Işık mikroskopisinde glomerüler normaldir veya çok az bir değişiklik vardır. immün-floresan çalışma da glomerüllerde immunglobulin veya kompleman depolanması görülmez. Elektron mikroskopidsinde visseral epitelyal hücrelerde vakuolizasyon, genişleme ve ayaksı çıkıntıların füzyonu vardır. GBM normal, ancak elektrodens depozitlere (makromolekül agregatlara) bağlı kalınlaşma ve kırılmalar olabilir, immunfloresan negatiftir. Lamina rara externa’da glomerüler anyonik yükte azalma saptanır. (Sadece MLH'li olguların %20'sinde mesangiumda hafif hücre artışı ve düşük düzeyde IgG, IgM, kompleman 3 (C3) birikimi görülebilir).
MLH'li olguların %95'i steroid tedavisine duyarlıdır. Genellikle erkek çocuklarda 1-8 yaş arası görülür. Ortalama görülme yaşı 2.5 yaştır. Erkek/ kız oranı 2-3/1'dir. %10-20 oranında mikroskopik hematüri , %10'da hafif hipertansiyon görülebilir.
Fokal segmental glomerüloskleroz (FSGS) nedir?
Çocukluk çağı Steroide Dirençli (Rezistan) Nefrotik Sendrom'un önemli bir nedenidir (yaklaşık %50'sidir). Çocukluk çağı pirimer nefrotik sendromun %7.9'u FSGS'dir. Son çalışmalar FSGS'nin giderek görülme oranının artığını belirtmektedir.
FSGS'de glomerüllerden bazı glomerüllerde (fokal), tutulan glomerüllünde bazı bölümlerinde (segmental) tutulum vardır. Tutulan glomerülde kapiller kollaps ve obliterasyon (damarlarda büzüşme ve tıkanıklık) olan segmental alanlar ile birlikte mezangial matriks artımı, mezangial hücre proliferasyonu ve parlak eozinofilik hyalen cisimcikler şeklinde depolanma bulunur.Başlangıçta visseral epiteliyal hücrelerde vakuolizasyon, sıklıkla küçük kresent sklerotik segment sıklıkla Bowman kapsülüne yapışır, hiperplazik podositler Bowman epiteliyle devam eder. Subendoliyal materyal, GBM’de kalınlaşma gözlenir. FSGS ile tubuler atrofi birliktedir. Tip III kollajen depozitlerin fazla olduğu interstisyel fibrozisle çevrili yama tarzı tubuler atrofi görülür. Sklerotik lezyonda IgM, C3, fibronektin, diğer plazma makromoleküller bulunur. Yoğun miktarda kollajen tip l ve tip lll vardır. Lezyonlar zamanla tüm glomerüllerde görülür ve zamanla diffüz glomerül skleroze gelişir. Işık mikroskopisi bulguları elektron mikroskopisinde de görülür. Podositlerde ayrışma ve nekroz gözlemlenir.
FSGSnin %50'si 6 yaşın altında ve erkeklerde daha fazla görülür. Ortalama görülme yaşı 6 yaşdır. FSGS'nin %90 nefrotik sendrom kliniği ile, %10'nu ise asemptomatik proteinüri ile kliniğe baş vururlar. Baş vurduklarında %20'sinde hipertansiyon, %60-80'ninde hematüri, NS'ile gelenlerin %20-40'ında üre yüksekliği söz konusudur. Nefrotik sendromla gelenlerin %20'si steroide cevap verir. Hastalık genellikle ilerleyicidir. Hastaların önmeli bir kısmında son dönem böbrek yetmezliği gelişir. Çocukluk çağı son dönem böbrek yetmezliğinin %5-20'si nedeni FSGS'dir.
Diffüz Mezanjial proliferasyon (DMP) nedir?
İdiopatik nefrotik sendrom'un %5'i DMP'dir. Işık mikroskopisinde diffüz (yaygın) mezangial hücre ve matrix artımı ile karekterize mezangial proliferasyon vardır. İmmun floresan çalışmada mezangial IgM ve IgA ( 1 pozitif) depolanması görülebilir. Elektron mikroskopisinde ise mezangial hücre ve matrix artımı, epiteliel ayaksı hücrelerde yapışma (effacement) saptanır. DMP' lu olguların %50'si steroide yanıtlıdır.
Nefrotik sendrommun görülme sıklığı nedir?
16 yaş altı çocuklarda insidans (= bir yıl içersinde görülen yeni vaka sayısı), 100 000 çocukta 2-7'dir (yılda 100 000 çocukta 2-7 yeni vaka görülmektedir). Prevalans ( yeni ve eski vakaların tümü) ise 100 000 çocukta 12-16'dır. Diğer bir değişle 16 yaş altı çocuklarda her bir 100 000 çocukta 12-16 nefrotik sendromlu olgu vardır.
Nefrotik Sendromun oluşumunun nedeni nedir?
Nefrotik sendromu anlamak için öncelikle glomerüler bazal membranı anlamak gerekir.
Aşağıdaki şekilde glomerüler bazal membran (glomerüler filtrasyon bariyeri) şematize edilmiştir.
Genetik temelli nefrotik sendromda glomerüler filtrasyon bariyeri önemlidir. Glomerülde filtrasyon bariyeri üç yapıdan oluşur. A:Glomerüler endotel hücreleri B: Glomerüler bazal membran C: Epitel hücreleri=Podositler
A:Glomerüler endotel hücreleri: Bu endotel hücreleri arasında 70-100 nm genişlikte pencereler vardır.
B: Glomerüler bazal membran: Bu membran ortada kalın, elektro-yoğun bir tabaka Lamina densa (B 2), endotele bakan kısımda lamina rara interna (B 1), ve epitelliyal hücrelere bakan kısımda lamina rara eksterna (B 3)'dan oluşur. Lamina rara interna ve eksterna elktro geçirgen tabakalardır. Klomerüler bazal membran kollagen (çoğu tip IV), laminin, polianyonik proteoglikanlar (çoğu heparan sülfat), fibronektin, entaktin ve diğer bazı glikoproteinleri içerir.
C: Epitel hücreleri=Podositler: Bu hücreler bazal membranın lamina rar eksternasına yapışan ve gömülen, parmaksı uzantıları olan kompleks yapıda hücrelerdir. Komşu ayaksı çıkıntılar 20-30 nm genişliğinde filtrasyon yarıkları ile ayrılmıştır. Bu yarıklar ince bir diafram ile örtülüdür.
Glomerüler Filtrasyon Bariyerinin elektron mikroskopisi görüntüsü:
Podositler glomerüler filtrasyon bariyerinin en önemli hücreleridir. Konjenital nefrotik sendromlu vakalarda bu hücrelerde büzüşme ve ayaksı çıkıntılarda silinmeler görülür. Bu podositleri birbirine bağlayan yapılar olan slit diyaframların da glomerüler filtrasyon bariyeri fonksiyonlarına son derece önemli katkıları vardır. Temel bariyer bu yapılardır.Slit diafram birbirleri ile etkileşen proteinlerin oluşturduğu karmaşık bir yapıdadır ve podositleri birbirine bağlamakla kalmaz, molekül geçişini de belirlerler.
Nefrotik sendrom bir podosit hastalığıdır. Eğer glomerüldeki yapısal elementlerin özellikle podositin ve podosit ile bazal membranın birlikteliğini sağlayan elementlerin genetik kodlanmasındaki mutasyonlar (gen değişimini) söz konusu olursa konjenital nefrotik sendrom gelişir. Eğer immun bozukluk temelinde geri dönüşümlü podosit hasarı oluşursa steroide duyarlı nefrotik sendrom (SSNS) gelişir. Eğer ne nedenle olursa olsun sonradan podosit hasarı, podosit tüketimi ve podosit azalması oluşursa bu durum glomerüloskleroza neden olur ve de steroide dirençli (rezistan) nefrotik sendrom gelişir.
Nefrotik Sendromda genetiğin yeri nedir?
(Bu bölüm doktor arkadaşlar için yazılmıştır.)
Konjenital (doğuştan) ve ilk bir yaş içersinde gelişen (infantil) nefrotik sendromda genetiğin çok önemli bir rolü vardır. Steroide dirençli konjenital ve infantil nefrotik sendrom sıklıkla tek gen hastalığıdır. İnfantil nefrotik sendromun yaklaşık 2/3'ü genetik nedenledir. 1 yaş sonrası, çocukluk ve erişkin steroide dirençli nefrotik sendromun bir kısmı genetik nedenledir. Çocukluk çağı steroide dirençli nefrotik sendromların %10-20'sinde genetik mutasyon saptanmıştır. Ailesel nefrotik sendromda genetik mutasyon bulunma oranı biraz daha yüksektir.
Ailesinde nefrotik sendrom olan olgularda, konjenital nedrotik sendromda , 1 yaş altı nefrotik sendromda, steroide ve immunusupresiv tedaviye yanıt vermeyenlerde, nefrotik sendromlu ve böbrek fonksiyonu bozulmuş hastalarda, böbrek biyopsisinde FSGS ve DMS (Diffüz mezangial skleroz) olan olgularda ve sendromlarla (Denys-Drash sendromu, Frasier sendromu, Pierson sendromu, Schimke immune-osseous dysplasia, Nail-patella sendromu, Action myoclonus-renal failure sendromu) birlikte görülen nefrotik sendromda sıklıkla genetik faktörler söz konusudur. Bu nedenle bu olgularda genetik testler yapılmalıdır.
Bazı araştırmacılara göre de 1 yaş altı nefrotik sendromda ve 14 yaş altı steroide dirençli olgularda böbrek biyopsisi yapılmalı; Renal biyopside DMS (diffüz mesangial skleroz) saptananlarda NPHS1, LPCE1, WT1; FSGS (fokal segmantal glomerülo skleroz) saptananlarda NPHS2, WT1; kollapsing glomerülopatilerde ve mitokondrial bozukluğu saptananlarda COQ2, PDSS2, mtDNA gen motasyonları araştırılmalıdır.
Bazı araştırmacılar ise:
Konjenital nefrotik sendromlu olgularda böbrek biyopsisinde proksimal tubuluslarda dilatasyon var ise NPHS1,MGC (minimal glomerüler değişiklikler) veya FSGS olanlarda NPHS2 (bu normalse sonradan NPHS1), DMS (diffüz mesangial skleroz) olanlarda WT1 ve PLCE1
İnfantil nefrotik sendromlu olgularda böbrek biyopsisinde MGC/FSGS olanlarda NPHS2 (normal çıkarsa sırasıyla NPHS1, WT1, PLCE1), DMS saptananlarda WT1 ve PLCE1
Çocukluk çağında böbrek biyopsisinde MGC/FSGS olanlarda NPHS2 (normal çıkarsa sırasıyla NPHS1, WT1, PLCE1), DMS saptananlarda WT1 ve PLCE1
Adolesan ve erişkin olgularda böbrek biyopsisinde FSGS olanlarda OR veya sporadik olgularda NPHS2, OD olgularda TRPC6, ACTN4, INF2 gen mutasyonlarına bakılmalıdır.
Genetik nedenli nefrotik sendrom glomerüldeki yapısal elementlerin genetik kodlanmasındaki mutasyonlar (gen değişimini) sonucu gelişir. Bu elementler şunlardır:
SLİT DİAFRAM ELEMENTLERİ:
Nephrin : Silt diaframın temel yapısıdır.Podosit sinyalizasyonu sağlar. 19q 13.1 gen loküsündeki NPHS1 geni tarafından kodlanır. NPHS1 genindeki mutasyonu sonucu normal nephrin kodlanamadığında Fin tipi konjenital nefrotik sendrom gelişir.(OR geçişlidir). Nadiren de geç başlangıçlı steroide dirençli nefrotik sendromlu hastalarda bu mutasyon saptanmaktadır.
Podocin: Nephrin ile podosit hücre iskeleti arasında bağlantıyı sağlar. 1q25-31 gen . loküsündeki NPHS2 geni tarafından kodlanır. NPHS2 genindeki mutasyonu sonucu normal podocin kodlanamaz. OR geçişlidir. Konjenital nefrotik sendrom;erken ve geç başlangıçlı başlangıçlı steroide dirençli nefrotik sendrom kliniği gösteren olgularda NPHS2 gen mutasyonu saptanabilir.
CD2 associated protein: Ayarlayıcı, bağlayıcı bir proteindir.Yarıkdiyaframın aktin hücre iskeletine bağlantıyı sağlayan protein. 6p12.3 gen loküsündeki CD2AP geni tarafından kodlanır. CD2AP genindeki mutasyonu sonucu normal bu protein kodlanamaz. OR/OD geçişlidir. Adolesan ve erişkinsteroide dirençli nefrotik sendrom kliniği gösteren (FSGS) olgularda CD2AP gen mutasyonu saptanabilir.
Transient receptor potential cation channel 6: Hücre içine kalsiyum girişine aracılık eden ve hücre sinyalizasyonunda rolü olan bir proteindir. 11q21-22 gen loküsündeki TRCP6 geni tarafından kodlanır. TRCP6 genindeki mutasyonu sonucu normal bu protein kodlanamaz. OD geçişlidir. Geç başlangıçlı steroide dirençli nefrotik sendrom kliniği gösteren (FSGS) olgularda TRCP6 gen mutasyonu saptanabilir.
Pospholipase Cε 1: Podosit sinyalizasyonunda rolü olan bir proteindir.10q23 gen loküsündeki PLCe1 geni tarafından kodlanır. PLCe1 genindeki mutasyonu sonucu normal bu protein kodlanamaz. OR geçişlidir. DMS veya FSGS li erken-geç başlangıçlı steroide dirençli nefrotik sendrom kliniği gösteren (FSGS) olgularda PLCe1 gen mutasyonu saptanabilir.
Protein tyrosine phosphatase receptor type O (glomerular epitelial protein 1): Glomerüler basıncı ve geçirgenliği düzenleyen bir proteindir. 12p12 gen loküsündeki PTPRO (GLEPP-1) geni tarafından kodlanır. PTPRO (GLEPP-1) genindeki mutasyonu sonucu normal bu protein kodlanamaz. OR geçişlidir. İnfantil/adolesan steroide dirençli nefrotik sendrom kliniği gösteren (FSGS/MCN) olgularda PTPRO (GLEPP-1) gen mutasyonu saptanabilir.
PODOSİT HÜCRE İSKELETİ ELEMENTLERİ:
α - Actinin 4: Podosit hücre iskeletindeki f-actin'leri karşı karşıya bağlayan proteindir. 19q13 gen loküsündeki ACTN4 geni tarafından kodlanır. ACTN4 genindeki mutasyonu sonucu normal bu protein kodlanamaz. OD geçişlidir. Geç başlangıçlı steroide dirençli nefrotik sendrom kliniği gösteren olgularda ACTN4 gen mutasyonu saptanabilir.
Inverted formin 2: Podosit hücre iskeletindeki aktinleri düzenleyen bir proteindir. Aktin polimerizasyonu ve depolarizasyonunu etkiler.14q13 gen loküsündeki INF2 geni tarafından kodlanır. INF2 genindeki mutasyonu sonucu normal bu protein kodlanamaz. OD geçişlidir. Adolesan ve erişkin steroide dirençli nefrotik sendrom kliniği gösteren (FSGS) olgularda INF2 gen mutasyonu saptanabilir.
Laminin β 2: Podosit glomerüler bazal membaran bağlantısında rolü olan proteindir. 3q21 gen loküsündeki LAMB2 geni tarafından kodlanır. LAMB2 genindeki mutasyonu sonucu normal bu protein kodlanamaz. OR geçişlidir. Pierson sendromlu, izole DMS olgularında LAMB2 gen mutasyonu saptanabilir.
Myosin E1: Podosit yapısal bütünlüğünü sağlayan bir proteindir. 15q21 gen loküsündeki MyoE1 geni tarafından kodlanır. MyoE1 genindeki mutasyonu sonucu normal bu protein kodlanamaz. OD geçişlidir. İnfantil steroide dirençli nefrotik sendrom kliniği gösteren (FSGS) olgularda MyoE1 gen mutasyonu saptanabilir.
SLİT DİYAFRAM VE PODOSİT PROTEİNLERİ
NÜKLEER PROTEİNLER:
Wilms tumor 1: Podositin farklılaşmasını sağlayan , aracı olan bir proteindir. 11p13 gen loküsündeki WT1 geni tarafından kodlanır. WT1 genindeki mutasyonu sonucu normal bu protein kodlanamaz. OD geçişlidir. Denys-Drash sendromu, Frasier sendromu, WAgr sendromu, izole FSGS/DMS kliniği gösteren olgularda WT1 gen mutasyonu saptanabilir
LIM- homeodomain protein: Podositin farklılaşmasında rolü olan bir proteindir. 9q34 gen loküsündeki LMX1B geni tarafından kodlanır. LMX1B genindeki mutasyonu sonucu normal bu protein kodlanamaz. OR geçişlidir. Nail-patella sendromu kliniği gösteren olgularda LMX1B gen mutasyonu saptanabilir
Mitokondri Elementi:
Parahydroxybenzoate-polyprenyltransferase:4q21-22 gen loküsündeki COQ2 geni tarafından kodlanır. COQ2 genindeki mutasyonu sonucu COQ2 eksikliği (Coenzym Q 10 eksikliği) oluşur. OR geçişlidir. FSGS, kollapsing glomerülopatili olgularda . COQ2 gen mutasyonu saptanabilir
SENDROMİK DURUMLARDA.
Schimke immun-osseous dysplasia olgularında 2q34-q36 gen lokusündeki SMARCAL1 geninin kodladığı "SWI/SNF-related, matrix-associated actin-dependent regulator of chromatin, subfamily a-like protein 1" proteini kodlanamaz. FSGS görülür. OR geçişlidir.
Leigh sendromunda 6q21 gen lokusündeki PDSS2 genin kodladığı "decaprenyl diphosphate synthase, subunit 2" proteini kodlanamaz. FSGS, kollapsing glomerülopati görülür. OR geçişlidir.
AMRF sendromunda (Action myoclonus-renal failure syndrome) 4q13-21 gen loküsündeki SCARB2/LIMP2 geninin kodladığı "scavenger reveptor classB, member 2" proteini kodlanamaz. FSGS görülür. OR geçişlidir.
Steroide duyarlı nefrotik sendromu (SSNS) nasıl oluşur?
Steroide duyarlı nefrotik sendrom (SSNS) enfeksiyon ajanları gibi vücutta bulunmayan antijenik uyarı vücuda girdiğinde kişinin genetik yapısındaki farklılık nedeniyle, farklı bir immun yanıt ortaya çıkar ve bu da podossitlerde (=böbrekteki bazal membrandaki epitel hücrelerinde) dönüşümlü bir hasara neden olması sonucu geliştiği belirtilmektedir.
Başlangıçta idiopatik nefrotik sendromda immun sistemin önemli bir rolünün olduğu deneysel ve klinik çalışmalarda gösterilmiştir. Fakat immun cevabın durumu kesin ve açık olarak tam tanımlanamamış ve idiopatik nefrotik sendromun oluşum mekanizması tam olarak anlaşılmamıştır. Buna rağmen, steroide duyarlı nefrotik sendrom (SSNS) başlangıçta hücresel immüniteyi baskılayan (steroid, siklofosfomid, kalsinörin inhibitörleri) tedavi ile iyi yanıt alınması, böbrekte antikorların olmaması, T hücre bozukluğun olarak bilinen ( Hodgin lenfoma gibi) hastalarda hastalığın oluşması nedeniyle vücudumuzun savunma sistemindeki T-lenfositlerin düzenleyici fonksiyonlarının bozulması (T-hücre disfonksiyonu) sonucu geliştiği kabul edilmiştir.
Yapılan çalışmalarda hastalıkta tipik bulgu olarak podositlerde yapısal değişiklikler bulunmuştur. İL-4 ve İL-13 yapımının artığı; podositlerde İL-4 ve İL-13 reseptör sunumlarının (ekspresyonlarının) artığı bulunmuştur. Hastalık Th2 lenfosit ilişkili bir hastalıktır denilmiştir. İL-4 ve İL-13 yapımının artması ve podositlerde İL-4 ve İL-13 reseptörlerine bağlanmaları sonucu podositte değişikliğe neden olup, glomerüler geçirgenlik bozulması sonucu hastalığın geliştiği belirtilmiştir.
Fakat sağlıklı çocuklar ile Steroide duyarlı nefrotik sendromlu (SSNS) çocuklarda remisyonda ve rölaps dönemlerinde T helper hücrelerinin alt gurupları (Th0, Th1 ve Th2) açısından fark bulunmaması hastalık gelişiminde temel nedenin Th2 hücreleri olmadığı sonucuna varılmıştır.
Steroide dirençli nefrotik sendromda (SRNS)hasta serumların fareye verildiğinde proteinürinin gelişmesi, böbrek nakli sonucunda hastalarda proteinüri gelişmesi, tekrarlayan SRSN2nin gelişmesi ve bu olgularda plazmaferezi tedavisine yanıt alınması SDNS ve SRNS da dolaşımda bulunan faktörlerin hastalığı oluşturduğu sonucuna varılmıştır. SSNS da rölaps olan hastanın T hücrelerinden elde edilen supernatın, sıçana enjekte edilince sıçanda hızla proteinüri gelişmesi ve sıçan podositlerin ayaksı çıkıntılarında füzyon oluşu T hücrelerinden salınan permeabiliteyi artıran dolaşımda bulunan maddelerin hastalığı oluşturduğunu düşündürmüştür.
Yapılan çalışmalarda özekllikle SDNS'da ve ayrıca da SSNS 'lu hastalarda hastalık döneminde dolaşımda/idrarda glomerüler geçirgenliği artıran faktörler Bulunmuştur. Bunlar: hemopexin, Vasküler Permeabilite Faktör(VPF); Vasküler Endoteliel Growth Faktör (VEGF), Reaktif Oksijen Ürünleri (ROS), Solubl ürokinaz-tip Plazminogen Aktivatör reseptör (SuPAR), İL-13, İL-18, TNF alfa; Kardiyotrofin-like sitokin Fakrör-1 (CLC-1)' dir. Sonraları VEGF infüzyonu ile proteinüri oluşturulamamış ve psöriazis ile alerjik dermitte gibi birçok hastalıkta İL-13 artması olmasına rağmen proteinüri gelişmemesi; nefrotik sendromd gelişmesinde temel nedenin dolaşan faktörlerin olmadığı sonucuna gidilmiştir.
SSNS da ve SRNS' da Rituximab=anti CD20 (B hücre üzerindeki CD20 resöptörleine karşı antikorlar) kullanımının etkin tedavi sağlaması hastalığın temelinde B hücre rolü olabileceğini akla getirmiştir.
Antijeni sunan hücreler tarafından T efföktör (helper) hücreleri uyarılır ve Bu hücreler İL-13 ve İL-4 salınımını artırıp, B hücrelerini etkileyerek B hücrelerinden IgE salınımının artmasına neden olur. IgE salınımıda podositleri etkileme sonucu proteinüri oluşumuna neden olur. SSNS ile atopi ilişkisinin bu şekilde olduğu belirtilmektedir.
Nefrotik sendrom tedavisinde steroidler, siklosporin A ve rituximab bazı sitokinlerin regülasyonu ile podositteki aktin iskelet yapısını stabilize ederek podosini doğrudan etkiler ve antiproyeinürik etki yaparlar. Steroid etki podosit içersinde Nuklear Faktör kB (NF-kB) transkripsiyon faktörünü inhibe ederek oluşur. Podosin NF-kB transkripsiyon faktörü deneysel olarak inhibe edilirse antiproteinürik etki oluştuğu gösterilmiştir. Bu bulgular SSNS da temel sorunun podositlerde mi olduğunu düşündürmüştür.
SSNS da podositlerde yapı ve elektriksel yük değişikliği vardır.Bu durum podositte CD80 ve C-mip aşırı ekspresyonu ile oluşur. Bu maddeler aşırı ekspre olunca Nck ve/veya Fyn proteinleri ile etkileşir ve nefrin depolarizasyonu ile podositlerin anyonik yükü azalır. Bunların sonucunda nefrin ile hücre iskeleti arasındaki bağ bozularak aktin iskelet yeniden yapılandırılır ve şekli bozulur.
Çalışmalarda Angiopoietin-like 4(Angypt4)'ın (endotele bağlı lipoprotein lipaz aktivitesini inhibe eder) glomerüler bazal membranında ilerleyici artması podosit-GBM birleşim yüzeyindeki anyonik şarjı azaltarak ayaksı çıkıntıların düzleşmesine ve proteinüriye neden olduğu gösterilmiştir. Lipopolisakkaritler gibi antijenik uyarı hem CD80 hemde Angypt4 ekspresyonunu artırarak proteinüri geliştirir.
Nefrotik sendromda CD80 konusunda yapılan çalışmalar son dönemde fazladır Farelerde enjekte edilen lipopolisakkaritler Toll-like receptör-4 (TLR-4) ile bağlanır ve CD80 ekspresyonu ile proteinüri ve podosit iskeletindeki actin yeniden organize olarak şekil değişikliği oluşur ve de ayaksı çıkıntılarda düzleşmeye neden olur. CD80 bulunmayan farelerde LPS ile proteinüri gelişmez. Ayrıca deneysel modellerde podositlerde CD80 ekspresyonu ile oluşan ayaksı çıkıntılarda silinme ve proteinürinin geçici olduğu gösterilmiştir. SSNS'lu hastaların idrarında CD80 artmıştır. İdrarda CD80 düzeyleri ile hastalık aktivitesi ilişkilidir. Biyopsilerde CD80 podositlerde gösterilmiştir. T hücre sitokini IL-13 ve T hücre işlevinden bağımsız olarak lipopolisakkaritler podositlerde CD80 ekspresyonunu artırdığı gösterilmiştir. Viral enfeksiyonlarda TLR-3 aktivasyonu ve CD80 ekspresyonu oluşu gösterilmiştir. Ateşli hastalığı olan sağlıklı çocukların 6 yıllık izlenmesinde %6.3 geçici proteinüri saptanmıştır. Viral antijen ve/veya sitokin ile karşılaşma podositlerde CD80 ekspresyonunu artırarak geçici proteinüriye neden olduğu düşünülmektedir. Nefrotik sendromda ataklar sıklıkla ÜSYE ile oluşur.
Son dönemde SSNS nin (minimal lezyon hastalığı) iki vuruşlu podosit immun bozukluğuna bağlı oluştuğu düşünülmektedir. Antijen sunan hücrelerin (dentrik hücre), NK hücreler, aktive B lenfositleri CD80(B7.1) molekülünü ekspre ederler. CD80 T hücre kostimulanıdır. CD80 T hücreler üzerindeki CD28 resöptörlerine bağlanıp T hücre aktivasyonu oluşturur (kilit rol oynar) ve sitokin salınımı, inflamasyon aktivitesini sağlar. T regülatör hücrelerde Cytotoxic T_lympohocyte-associated 4 (CTLA-4) ve CD28 ekspre ederler. MLH gelişiminde ilk vuruş virüs enfeksiyonları, bakteriyel enfeksiyonlar, allerjenler, T hücre sitokinleri(LI-13 gibi) podositlerdeki CD80 ekspresyonunun artışıdır. CD80 ekspresyonu geçici ve minimal proteinüriye neden olur. İL-13 de podositlerde CD80 ekspresyonu artışına ve sonrası proteinüriye neden olur.
MLH oluşumunda ikinci vuruş: otoregülasyonun bozulması sonucu podositlerde ki CD80 ekspresyonunun baskılanamaması ve proteinürinin devam etmesidir. Normalde podositlerdeki CD80 sunumu T regülatör hücreler ve/veya podositteki CTLA-4 ve İL10 ile sonlandırılır. T regülatör hücre disfonksiyonu veya bozulmuş podosit otoregülasyonı (azalmış CTLA-4, IL-10 veya TGF-beta cevabı) sonucu podositlerdeki CD80 sunumunun baskılanamaması (sunumunun engellenememesi )sonucu artmış CD80 ekspresyonun oluşudur. Sonuç olarakta artmış CD80 ekspresyonu persistan nefrotik sendroma neden olur.
SSNS da ise genetik farklılık nedeniyle antijenlere farklı adaptif yanıt ortaya çıkar ve geri dönüşümlü podosit hasarı oluşur denilmektedir. Sonuç SSNS bir podosit hastalığıdır. İmmun bozukluk temelinde geri dönüşümlü podosit hasarı SSNS'nin oluşmasınının nedenidir.
Steroide dirençli (rezistan) nefrotik sendromu (SRNS) nasıl oluşur?
Steroide dirençli (rezistan) nefrotik sendromu (SRNS) podosit hasarı sonucu olan bir hastalıktır. Podositlerde ayaksı çıkıntıların silinmesi, podosit arası yarıkların (slit diaframın) fonksiyonlarının bozulmasına ve bu da proteinüriye neden olur. Eğer podositlere etki eden faktörler podositlerin bazal membranından ayrışmasına ve podosit kaybına neden oluyorsa bu durum ilerleyici proteinüriye ve glomerülosklefroza neden olur. Bu tablonun klinikteki görüntüsü steroide dirençli (rezistan) nefrotik sendromdur (SRNS).
Podosit biyolojisinde değişikliklere neler neden oluyor diye bakıldığında podosit diframın ve podositteki aktin iskeleti etkileyen genetik mutasyonlar önemli bir nedendir. Yapılan çalışmalarda konjenital nefrotik sendromlarda olduğu gibi podosit proteinlerinin oluşumunu sağlayan genlerdeki birçok mutasyon steroide dirençli (rezistan) nefrotik sendrom (SRNS) oluşumuna neden olmaktadır. Diğer bir faktör ise podosit motolitesinin etkilenmesidir. Urikinase plasminogen activator receptor (uPAR) veya bunun dolaşan formu suPAR podosit motilitesini atrırarak podositlerin ayrışmasına ve proteinüriye neden olmaktadır.
Podosit biyolojisinde değişikliklere neden olan dolaşımda birçok faktör bulunmuştur: T hücre faktörleri (İL-10, İL-13, CD-80, TNF-alfa), B hücre faktörleri, circulating cardiotrophin-like cytokine factor1, radikal oksijen bileşenleri, hemopeksin, podosit mekanizmalarını etkileyen faktörler (podocyte B7-1=CD80, sphingomyelin phosphodiesterase acid-like 3 b=SMPDL3b, angiopoitin-like 4=Angptl4).
Ayrıca kompleman sistemin aktivasyonuda podosit biyolojisinde değişikliklere neden olduğu belirtilmektedir. Özelliklede membranöz glomerülonefritlerde, C3 glomerülopatilerde rolleri olduğu gösterilmiştir.
Sonuç olarak ne nedenle olursa olsun podosit hasarı, podosit tüketimi ve podosit azalması glomerüloskleroza neden olduğu kabul edilmektedir. Bunun klinik yansıması steroide dirençli (rezistan) nefrotik sendromdur (SRNS).
Nefrotik sendromda proteinürinin nedeni nedir?
Normalde kandaki proteinin idrara geçmesiniendotelyal hücreler, glomeruler bazal membran ve podositlerden (yüksek derecede spesifikleşmiş epitelyal hücreler) olmak üzere 3 tabakadan oluşmuş glomeruler filtrasyon bariyeri engeller. Makro moleküllerin idrara geçişini (filtrarsyona uğramasını) iki mekanizma engeller. Bunlar yük selektivite, çap selektivitedir.
Yük selektivite: Endoteliel hücreler ve glomerüler bazal membran taşıdıkları poliaminler, heparan sülfat gibi proteoglikanlar nedeniyle negatif yüke sahiptirler. Bu nedenle anyonik (negatif yüklü) maddelere karşı, özelliklede albumine karşı geçirgen değillerdir.
Çap selektivite: Glomerüler kapiller duvar çap selektiviteye sahiptir. Podositlerde slit diaframda 40-45 A yarıçapında porlar vardır. Bunu üzerinde çaptaki moleküller buradan geçemez. (Albuminin yarıçapı 36 A'dur. Albuminin geçişini çap selektivite değil yük selektivite engeller.)
Esasen protreinüriyi engelleyen podositlerdir (yüksek derecede spesifikleşmiş epitelyal hücreleridir). Nefrotik sendromda podositlerdeki bozukluk sonucu glomerüler filtrasyon bariyerindeki geçirgenliğin artması nedeniyle proteinüri görülür.
Nefrotik Sendromda klinik bulgular nelerdir?
Nefrotik sendromda (NS) gözlenen klinik ve laboratuar bulguların hepsini başlatan mekanizma proteinüridir.
Hastaların %30’unda yakın zamanda geçirilmiş viral üst solunum yolu enfeksiyonu öyküsü vardır.
Genel olarak ilk dikkat çekici bulgu ödemdir.Ödem sıvı birikiminin vücut ağırlığının %3-5’ini geçtiğinde fark edilebilir.Sıklıkla göz kapaklarında, sabahları ortaya çıkar, aynı şekilde kalabilir ya da hızla ilerleyip asit, plevral effuzyon, skrotal-labial sıvı toplanmasıve şiddetli ödem ile karaktarize, anazarka tarzı (tüm vücüdu kapsayan) ödem gelişebilir. Hastalarda ödemin ortaya çıkışı ile birlikte idrar miktarında azalma, renginde koyulaşma ve kilo artışı olur. Ödem hastanın pozisyonuna göre yer değiştirebilir. Sabahları yüz ve göz kapaklarında, gündüz ise bacaklarda belirgindir. Umbilkal (göbek) veya inguinal (kasık) fıtığı görülebilir.
İştahsızlık diğer bir bulgudur.Ödemin şiddeti ve mevcut bir infeksiyonun varlığı ile yakından ilişkilidir.Solunum sıkıntısı görülebilir. Abdominal distansiyonu (karın şişliği) ve plevral efüzyon solunum sıkıntısına neden olabilir.NS’lu çocuklarda gastrointestinal sistem bozukluklarına sıklıkla rastlanır. İshal özellikle masif
ödem evresinde görülür ve intestinal mukozadaki ödeme bağlıdır.Bazı çocuklarda karın ağrısı özellikle tekrarlamalar sırasında sıktır.Nefrotik sendrom seyri sırasında hipertansiyon görülebilir, MLH’da nadir olmasına karşın,çalışmalarda % 10-20 oranında geçici hipertansiyon bildirilmektedir. FSGS hastalarının % 40-
50’sinde ise hipertansiyon görülür.
Nefrotik sendromda laboratuvar testlerinde ne görülür?
İDRAR:
Proteinüri: 4 mg/m²/saatin üzerinde olması; 2 yaşın altındaki çocuklarda protein/kreatinin oranının 0.5 mg/mg üzerinde olması, 2 yaş üzerindeki çocuklarda ise 0.2 mg/mg üzerinde olması durumları proteinüri olarak tanımlanır. Nefrotik sendromda protein/kreatinin oranı 2 mg/mg üzerindedir veya 40 mg/m²/saatin veya günlük 50 mg/kg'ın üzerinde idrarala protein atılımı vardır.
MLH'de selektif bir proteinüri vardır (Selektivite indeksi: Yüksek molekül ağırlıklı proteinlerin, düşük molekül ağırlıklı proteinlere oranıdır. IgG/ Transferrin : <0.1 ise selektif proteinüridir. IgG/ Transferrin : >0.3 ise nonselektif proteinüridir.).
MLH'li olgularda %15-20'sinde mikroskopik hematüri görülebilir. FSGS'de mikroskopik hematüri görülme oranı yüksektir. Çok nadiren (%1 oranında) makroskopik hematüri görülebilir.
İdrar mikroskopisinde oval yağ cisimleri, hyalen kristaller görülebilir.
KAN:
Hipoalbuminemi (kanda albumin düşüklüğü) vardır. 2.5 gram/dl'den düşük albumin seviyesi vardır.(Hipoalbumineminin primer nedeni idrarla aşırı protein kaybıdır. Nefrotik sendromlu hastalarda hepatik albumin sentezi azalmamış hatta artmıştır. Fakat fraksiyonel albumin katabolizmasında artış vardır. Artan albumin katabolizması, filtre olan büyük miktardaki albuminin tubuler reabsorbsiyonu ve aminoasitlere katabolize olmasından kaynaklanmaktadır.)
Serum globulin genellikle normaldir. Alfa-1 globulin, azalmış, alfa-2 globulin ve beta globulin artmıştır.. MLH'de gamma globulin azalmıştır. Fibrinojen ve beta lipoproteinler artmıştır. Sedimantasyon belirgin yüksektir. İmmunglobulin G çok düşüktür. IgA düşük, IgM ve IgE yüksektir. Küçük proteinler (TBG, transferrin, alternatif kompleman yolu faktör B, antitrombin III, Vit-D3 bağlayan protein) azalmıştır.
Total serum lipidleri (kolesterol ve trigliseridler) artmıştır.(Serum albumin ile serum kolesterol duzeyleri arasında ters bir ilişki vardır. Hipoalbuminemi sonucu azalan onkotik basınc, karaciğerde lipid ve lipoprotein sentezi için tetik çeker. Nefrotik sendromda görülen lipid ve lipoprotein değişiklikleri, temel olarak karaciğerdeki artmış sentezden ve azalmış lipid katabolizmasından kaynaklanmaktadır. Plazmada yeterli albumin olmadığı için serbest yağ asitleri artar, bu da LPL(lipoprotein Lipaz) aktivitesinin inhibe olmasına yol açar. Ayrıca LPL aktivitesi stimülatörü olan apolipoprotein-CII idrarla kaybedilir. Lesitin-Kolesterol aciltransferaz (LCAT) enzim aktivitesi de inhibe olmuştur. Remisyonda ki hastalarda lipid profili genellikle duzelir. Nefrotik sendrom relapslarında genellikle serum yüksek dansiteli lipoprotein (HDL) düzeyleri normal ve ya azalmış fakat düşük dansiteli lipoproteinler (LDL) ve cok düşük dansiteli lipoproteinler (VLDL) yüksek olarak ölçülür.)
Kan üre ve kreatinin genellikle normaldir. Hipovolomiye sekonder %30-40 olguda yüksek olabilir. Glomerüler filtrasyon oranı (GFR) normaldir.
Hipovolomiye bağlı total kan sayımları (Hb, htc) yükselme görülebilir. Trombositoz vardır(milimetre küpte 500 000- 1 milyon gibi.).
Serum kompleman (C3) normaldir. (C3 düşüklüğü membranoproliferatif glomerülonefritte gözlenir. Lupus Nefritinde ise hem C3, hem de C4 düşüktür.)
Hipokalsemi görülür. Hipoalbuminnemiye (Kalsiyumun %50si albumine bağlıdır. Albumin düşüklüğü nedeniyle hipokalsemi olur. Fakat hipokalsemi kliniği -havale gibi- görülmez). Diüretik kullanımına bağlıda hipokalsemi ve hipomagnezemi görülebilir. Hipovolomiye bağlı hipernatremi saptanabilir.
Nefrotik sendromda ödemin nedeni nedir?
Nefrotik sendromda ödemin nedeni ağır idrarla protein kaybı ve buna bağlı oluşan hipoalbuminemidir.Serumda hipoalbumineminin olması, onkotik basıncın azalmasına ve dolayısıyla sıvının intravasküler alandan ekstravasküler alana geçişine sebep olur. Sonuçta;intravasküler alandaki sıvı azalır, renin-anjiotensin-aldosteron sistemi devreye girer. Su ve sodyum tutulumu ile birlikte ödem daha da artar.
Nefrotik sendromda hipovolemi önemlidir.Fakat her NS’da hipovolemi gözlenmemiş olup, bazılarında plazma volümü yüksek, bazılarında ise normal bulunmuştur.Ayrıca Renin, Aldosteron düzeyleri bazılarında yüksek, bazılarında düşük veya normal bulunmuştur.Proksimal tubüllerden sodyum geri emilimi artmış veya azalmış da olabilir. Atrial natriüretik peptidin, hastalar diüreze girdiğinde artmış olması, ödem mekanizmasında yeri olduğunu düşündürür.
Sonuç olarak ödem mekanizması da multifaktoriyel olup, intrarenal hemodinamik değişiklikler, ekstrarenal faktörlerle birlikte değerlendirilmelidir.
Nefrotik sendromlu olguların %45'inde intravasküler sıvı normaldir. %30 olguda azalmıştır (hipovolomi vardır). %25 olguda ise artmıştır.Nefrotik sendromda hipovolemi ciddi bir durumdur. Doku perfüzyonu bozulur, TA genellikle düşüktür. Hemokonsantrasyon vardır. Kan vizikositesi artar. Trombotik komplikasyonlara eğilim artar.Plazma renin, aldesteron yüksektir. (Tedavi planlanırken hipovolemi varlığı sorgulanmalıdır. Fraksiyonel Na eksresyonu %1'in altındaysa hipovolemi düşünülmelidir.)
Nefrotik sendromda sekonder nedenler hangi koşulda araştırılmalıdır?
Hastada NS tanısı konulduğunda lenfodenapati, deri döküntüsü, artirit, hepatosplenomegali, kronik akciğer hastalığı bulguları, malnütrisyon bulguları var ise sekonder etiyoloji düşünülmelidir.
Nefrotik sendromda tanı nasıl konur ? Hangi hastalıklar ile ayırıcı tanısı yapılmalıdır?
Yaygın ödem, yüksek düzeyde proteinüri (protein/kreatinin oranı 2 mg/mg üzerinde olması veya 40 mg/m²/saatin veya günlük 50 mg/kg'ın üzerinde idrarala protein atılımı), kanda albumin düşüklüğü (hipoalbuminemi=2.5 gram/dl'den düşük albumin seviyesi) ve kanda yağların yüksek oluşu (hiperlipidemi) ile Nefrotik Sendrom tanısı konulur.Sekonder nefrotik sendrom nedenleri klinik ve laboratuvar tetkikleri ile kolayca ayırt edilir.
Nefrotik sendromlu olgularda(ödemli çocuklarda) kalp yetmezliği, protein enerji malnütrisyonu, kronik karaciğer hastalığı, protein losing enteropati, allerjik rekasiyona veya herediter angioödeme bağlı artmş kapiller permeabilite durumları ayırıcı tanıda düşünülmelidir.
Nefrotik sendromun komplikasyonları nelerdir?
Nefrotik sendromda hastalığa ve tedavi bağlı komplikasyonlar görülebilmektedir. Bunlar ciddi enfeksiyonlar, tromboembolik komplikasyonlar, böbrek fonksiyonlarında bozulma, ciddi ödem,hipovolemi ve büyüme geriliğidir.
İNFEKSİYONLAR:
Nefrotik sendromda seum immunglobilinlerin azalması, hücresel immunite bozukluğu, komplemanın alternatif yol faktörlerinden faktör B ve D' nin azalması, malnütrisyon, ödem ve uygulanan immunosupresiv tedavi nedeniyle enfeksiyonlara eğilim artmıştır. Üst solunum yolu enfeksiyonu, idrar yolu enfeksiyonu, peritonitis, pnömoni, ampiyem, akut gastroenterit gibi bakteriyel enfeksiyonlar görülebilir. NS'da opsonizasyon faktörlerin kaybı nedeniyle enkapsüle bakteriyel enfeksiyon gelişme eğilimi ( pnömoni, ampiyem, peritonitis, septisemi, menenjit ve sellulitis) artmıştır. Spontan peritonitis gelişme rizki %2 civarındadır. Gram (+) bakteriler: Streptococcus pneumonia, Streptococcus haemolyticus, alpha-haemolytic Streptococcus ve gelişmekte olan ülkelerde de Esherichia coli ve Klebsiella pneumonia enfeksiyon gelişmesine neden olan sık etkenlerdir. Viral enfeksiyonlardan da su çiceği önemlidir.Bu enfeksiyonlar immunosupresif tedavi alınması nedeniylede ölümcül olabilir. Bu nedenle dikkatli olunmalı, pnömokok ve su çiceği aşılaması uygun dönemde yapılmalıdır.
TROMBOEMBOLİK OLAYLAR:
Hemokonsantrasyon, ödeme bağlı hareketsizlik, ciddi enfeksiyonlar, hiperkoagülabiliteye artmış eğilim (tormbositozis ve antitrombin III, serbest proteinler, plazminojenin idrarala artmış kaybı nedeniyledüşüklüğü), trombosit aktivasyonun artması, hiperfibrinojenemi, yüksek moleküler ağırlıklı fibrinojan parçalarının artımı neden lerinden dolayı nefrotik sendromda tromboembolik komplikasyonlar görülmesi sıktır. Olguların %2-5'inde tromboembolitik olaylar görülür. Hem arteriyel hem de vönöz tromboz gelişebilir. Pulmoner arter tormbozu, renal ven tombozu, derin ayak veni trombozu,inferior vena kava ve femoral iliak arter tombozu gelişebilir. Pulmoner arter trombozu gelişse de bazen bulgu vermez. Profilaktik antitrombotik kullanmak gerekli değildir.
BÖBREK FONKSİYONLARINDA BOZULMA:
Hipervolemi, hipovolemi, hipervizikosite, tromboembolitik olaylar ve primer böbrek hastalığına bağlı böbrek dfonksiyonlarında bozulma görülebilir.
CİDDİ ÖDEM: Bazı nefrotik sendrom olgularında gelişebilir.
HİPOVOLEMİ: Hastalığa bağlı veya sepsis, gastroenteritis, diüretik tedavisi sırasında oluşabilir. Şok görülebilir.
GELİŞME GERİLİĞİ: Malnürtisyona veya çok uzun süreli steroid kullanımına bağlı görülebilir.
DİĞER KOMPLİKASYONLAR:
Hiperlipidemi, oksidan stres, hipertansiyon, hiperkoagulabilite, anemi ve uzun süre steroid kullanma nedeniyle kardiyovasküler hastalık rizki artmıştır.
Steroid kullanımı yanı sıra vitamin D bağlayan proteinin idrarla kaybı da vitamin D eksikliğine bağlı kemik dansitesinde azalma oluşur.
Kullanılan ilaçlara bağlı ilaç toksitesi görülebilir.
Nefrotik sendromlu olgularda başlangıçta hangi hastalara böbrek biyopsi yapılmalıdır?
İdyopatik nefrotik sendrom düşünülen olgularda steroid tedavisi başlanır. Bu olguların %90'ında steroide yanıt elde edilir.
Aşağıdaki bulgulardan herhangi birini gösteren nefrotik sendromlu olgularda böbrek biyopsi yapılmalıdır:
1 yaş altında (kimilerine göre 6 ay altında)
Makroskopik hematüri varlığında
Kompleman düşüklüğünde
Hipovolemi ile ilişkisiz böbrek yetmezliğinde
Altta yatan sistemik bir hastalık bulguları olanlarda
Mikroskopik hematüri ve hipertansiyon birlikteliğinde
10-12 yaş üzerindeki olgularda (bu kriter konusunda fikir birliği yoktur)
Nefrotik sendromun tedavisi ne şekilde yapılır?
Nefrotik sendromda destek tedavisi ve spesifik tedavi olmak üzere iki tedavi yaklaşımı uygulanır.
Nefrotik sendromda destek tedavisi nasıl yapılmalıdır?
Mutlak yatak istirahati gereksizdir. Normal aktivitelerine devam etmeleri önerilir
Diyet: Tuz kısıtlaması önerilir. Sıvı alımı serbesttir. Protein alımını azaltmaya veya artırmaya gerek yoktur.Yaşına uygun miktarlarda protein ve enerji alması gerekmektedir. Bazı araştırıcılar protein alımını günlük gereksinimin %130-140’ı kadar artırılmasını savunurlar. Doymuş yağ asitleri diyette azaltılmalı, nişasta gibi karbohidratlar tercih edilmelidir.
Diuretikler sadece ağır ödem tablosunda, hipovolemi düzeltildikten sonra kullanılmaktadır. Hipovoleminin düzeltilmesi için 20 ml/kg plazma ya da %20’lik albumin (1 g/kg) vital fonksiyonlar yakından izlenerek uygulanabilir.Anazarka tarzında ödemi olan hastalara tuzsuz Albumin 1gr/kg dozunda infüzyon verilir. Ardından 0.5-1 mg/kg dozunda Furosemid İV yapılır. Gerekirse 8-12 saat aralarla tekrarlanabilir.Bu tedavi hızla etkili olsa da, etkisi kısa sürelidir. Diuretikler, intravaskuler volumu azaltarak tromboemboli riskini arttırdıklarından dikkatli kullanılmalıdır.
Hipovolemisi olmayan olgularda Furosemid 1-3mg/kg/gün dozunda kullanılabilir. Vücut ağırlığındaki ve ödemdeki azalma ile takip edilir. Dehidratasyondan kaçınılmalıdır. Elektrolit takibi yapılmalıdır
Nefrotik sendromlu hastalar tromboembolik olaylar için risk altındadır. Tromboembolinin önlenmesi için hastanın mobilize edilmesi, volüm eksikliğinin düzeltilmesi temel ilkelerdir. Düşük doz aspirin veya dipridamol verilebilir.Antiagregan olarak tromboksanı inhibe eden ,fakat prostosiklin üretimini engellemeyen asprinin 100mg/gün şeklinde kullanımı genellikle yeterli kabul edilmektedir. Ancak bazıları asprine ilaveten dipridamol 5mg/kg/gün dozunda 12 hafta kadar kullanımını önermektedir.
Nefrotik sendromda kullanılan prednizolon tedavisinin kemik üzerine yan etkilerini (osteoporoz oluşumunu engellemek için) koruyucu (profilaktik) D vitamini ve kalsiyum tedavisi kullanılabilir.
Dirençli hipertansiyon durumlarda angiotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitorleri veya anjiotensin reseptör antagonistleri (ARA)’leri kullanılabilir.Atenolol (0.5-1.0 mg/Kg/tek dozda) ve/veya Nifedipin (0.25-2.0 mg/kg/iki dozda), Enalapril ( 0.1-0.5mg/kg/24saat /1-2 doz) tercih edilen antihipertansiflerdir.
Lipid düzeyini düşüren ilaçlar önerilmemekte ve diyetle düzenlenme yapılmaktadır.
İnfeksiyonlar ve aşılama: Hastalara steroid tedavisi boyunca profilaktik penisilin uygulanmasını önerenler vardır.
Nefrotik sendromlu çocuklar normal aşılarını almalıdır.
Günlük başlangıç steroid dozunu 7 günden daha uzun süre almışsa hiçbir aşı yapılmaz.Canlı aşılar günlük steroid (2mg/kg) almaktayken yapılmamalı. Günaşırı, düşük doz tedavi alırken yapılabilir. İnaktive aşılar herhangi bir zamanda veya remisyonda iken yapılabilir.Canlı aşılardan oral polio yerine inaktive polio aşısı verilir.Yüksek doz steroid alıyorken kardeşlerine ve yakın teması olanlara canlı polio aşısı verilmez. Canlı aşılar alkilleyici ajan alıyorken verilmez, düşük doz (<20 mg/g) ve günaşırı steroid alıyorken verilebilir. Pnömokok ve suçiçeği aşıları uygun dönemde mutlak yapılmalıdır.
Nefrotik sendromda başlangıç steroid tedavisi nasıl yapılmalıdır?
Prednizolon 60 mg/m2/gün veya 2 mg/kg/gün (maksimum 60 mg/gün) dozunda sabah tek doz aç karına başlanmalıdır (bölünmüş dozlardada verilebilir). Hastanın ödemsiz vücut ağırlığının göz önünde tutularak dozun hesaplanmasıdır. En az 4 hafta devam edilmelidir. (Tedaviyi 6 hafta yapılmasını da önerenler vardır. 6 haftaya tamamlamak uygundur.) Steroide olumlu yanıt alınması ortalama 10-11. gün civarındadır. İkinci haftada %75 olguda, üçüncü haftada %85-87, dördüncü haftada %90-93 olguda remisyon sağlanır. (Yanıt alınmaz olgularda 6- 8 haftaya kadar tedavi uzatılır veya 30 mg/kg/haftada 3 gün metil prednizolon yapılmalıdır. Gene yanıt alınamaz ise steroide dirençli nefrotik sendrom kabul edilerek böbrek biyopsisi yapılmalıdır.)
Remisyona giren olguda prednizolon 40 mg/m2/gün aşır veya 1.5 mg/kg/günaşırı (maksimum 40 mg/gün aşırı) dozunda sabah tek doz aç karına başlanır ve doz giderek azaltılarak 2-5 ay kullanılır.
Nefrotik sendromda başlangıç steroid tedavisi en az 4 ay verilmelidir. Gün aşırı steroidin 6 aya kadar uzatılması rölaps riskini %30 daha azaltır (sık tekrarı azaltmaz).
Nefrotik sendromda remisyon ne demektir?
Remisyon, kronik hastalığı olduğu bilinen kişilerde hastalık aktivitesinin bulunmadığı durumlar için kullanılan tıbbi bir terimdir.Nefrotik sendromda remisyon ise idrardaki protein atılımının normal sınırlarda olması (idrarda protein atılımının 4 mg/m²/saat' in, idrarda protein/kreatinin oranının 200 mg/g veya 20 mg/mmol'unaltında bir protein atılımının olması) ve klinik herhangi bir bulgunun olmaması durumudur. Kısmi remisyon ise ilk proteinüri seviyesinden %50'den daha fazla protein atılımının azalması durumudur (idrarda protein/kreatinin oranının 200-2000 mg/g veya 20-200 mg/mmol arasında olmasıdır.). Remisyon olmaması durumu ise ilk proteinüri seviyesinden %50'den daha fazla protein atılımının olmaması durumudur (idrarda protein/kreatinin oranının 2000 mg/g veya 200 mg/mmol'den fazla olması durumudur.).
Nefrotik sendromda başlangıç steroid tedavisi sonrası olguların prognozu nasıldır?
Olguların %90 prednizolana yanıt verirler. Bu prednizolana duyarlı nefrotik sendromlu olguların %10-20'sinde bir daha relaps görülmez. %30'u nadir relapslarla seyreder. %50'sinde ise sık relaps veya steroide bağımlılık gösterir. Bir kısmında da steroide direnç gelişir. Prognozda, 18-24 ay süreklilik gösteren remisyonun, kesin iyileşmeyi gösterdiği düşünülmektedir.
Nefrotik sendromda rölaps ne demektir?
Rölaps hastalığın tekrarlaması demektir. İdrarda protein atılımının 40 mg/m²/saatin veya günlük 50 mg/kg'ın veya protein/kreatinin oranı 2 mg/mg üzerinde olması durumudur.
Steroide Duyarlı (Sensitif) Nefrotik Sendromda (SSNS) rölaps olur (hastalık tekrarlar) ise nasıl tedavi edilmelidir?
Prednizolon 60 mg/m2/gün veya 2 mg/kg/gün (maksimum 60 mg/gün) dozunda sabah tek doz aç karına başlanmalıdır. Remisyon elde edilinceye kadar devam edilir. 3 gün proteinürisiz dönemden sonra prednizolon 40 mg/m2/gün aşır veya 1.5 mg/kg/günaşırı (maksimum 40 mg/gün aşırı ) dozuna dönülür ve 4 hafta kullanılır. Sonra azaltılarak ilaç kesilir. 10-12 hafta ilaç kullanılabilir.
Steroidin (kortizonun) yan etkileri nelerdir?
Kısa süreli tedavilerde steroidlerin pek yan etkisi görülmez. Yan etkiler ile steroidin kümülatif dozu arasında pozitif korelasyon vardır. Ancak steroidin kullanımında yan etkiler görülebilir. STEROİDİN YAN ETKİLERİ:
İştahın artması oluşur ve iştah artımı hızlı kilo alımına sebep olur. Obesite gelişebilir (şeker, yağ tüketimi azaltılmalıdır. Her gün tartılma, aşırı kilo alma denetlenmelidir.).
Kırmızı, şiş yanaklar, Ay dede görünümünde yüz, yüzde akneler (ilaç kesilmesi ile normale döner), deride geniş çatlaklar oluşur. Çatlaklar olursa kalıcıdır.
Aşırı tartı alımının engellenmesi, derinin nemlendirici kremler ile yumuşatılması yararlıdır).
Kıllanmada artma, deride akne ve sivilcelerde artma. Enfeksiyonlara eğilim.Sık sık üst solunum yolu enfeksiyonu geçirme.
Hipertansiyon (Yüksek kan basıncı)
Psikolojik bozukluklar, öfke nöbeti hali, durum değişiklikleri (ilaç kesilmesi ile normale döner).
Gözde katarakt (uzun kullanımlarda görülebilir).
Çocuklarda büyüme gelişme geriliği.
Mide yanması, gastrit (ilaçların tok alınması, gerekirse antiasit kullanılması yararlıdır).
Kemiklerde erime (osteoporoz) (Kortizon ile birlikte D vitamini ve kalsiyum alınması yararlıdır).
Steroidin ciddi yan etkileri gelişir ise alternatif tedavi yöntemlerine geçmek gerekir.
Steroid dozu kilogram başına mı metre kareye göre mi hesaplanmalıdır?
Teorik çalışmalarda 30 kg altındaki çocuklarda steroid dozu kilogram başına hesaplanır ise daha düşük doz steroid almış olduğu belirtilmektedir. Bunun için 30 kg altında metre kareye göre verilmelidir. 30 kilonun üstündeki çocuklarda iki şekilde de hesaplanabilir.
Sık rölaps gösteren Steroide Duyarlı (Sensitif) Nefrotik Sendrom (SSNS) ne demektir?
Tedaviden başarı elde edildikten sonra 6 ay içersinde 2 veya daha çok hastalık tekrarı ( relaps) ya da 12 aylık dönem içinde 4 veya daha fazla hastalık tekrarı (relaps) olması durumu sık rölaps SSNS olarak değerlendirilir.
Sık rölaps gösteren Steroide Duyarlı (Sensitif) Nefrotik Sendromda (SSNS) tedavi nasıl olmalıdır?
Prednizolon 60 mg/m2/gün veya 2 mg/kg/gün (maksimum 60 mg/gün) dozunda sabah tek doz aç karına başlanmalıdır. Remisyon elde edilinceye kadar devam edilir. 3 gün proteinürisiz dönemden sonra prednizolon 40 mg/m2/gün aşır veya 1.5 mg/kg/günaşırı (maksimum 40 mg/gün aşırı ) dozuna dönülür ve 4 hafta (bazı araştırıcılara göre 3 ay) kullanılır . İlaç azaltılır. 0.3-0.7 mg/kg/günaşırı dozuna düşülür.Uzunsüre hastayı remisyonda tutacak en düşük dozda steroid ile (genellikle 0.5 mg/kg/günaşırı dozunda) 12-18 ay devam edilir. Düşük dozda steroid alan olgularda enfeksiyon gelişir ise rölaps oluşumunu engellemek için enfeksiyon süresince (1 hafta) günlük steroid alınımına dönülmesi uygun olur.
Steroide Duyarlı (Sensitif) Nefrotik Sendromda (SSNS) hangi hastalara steroid dışı ilaç kullanılmalıdır?
Steroide Duyarlı (Sensitif) Nefrotik Sendromda (SSNS) eğer hastalarda steroid toksitesine ait bulgular gelişir ise veya hastaları remisyonda tutmak için 0.7 mg/kg'dan fazla steroid dozuna ihtiyaç duyuluyor ise bu grup hastalara steroid dışı ilaç kullanılmalıdır.
Steroide Duyarlı (Sensitif) Nefrotik Sendromda (SSNS) steroid dışı hangi ilaçlar kullanılır?
Steroide Duyarlı (Sensitif) Nefrotik Sendromda (SSNS) steroid dışı ilaç olarak: levamizol, alkilleyici ajanlar (Siklofosfamid,Klorambusil), kalsineurin inhibitörleri (siklosporin A ve takrolimus), mikofenolat mofetil (MMF), rituximab, azatiopirin, mizorbin ve vinkristin gibi ilaçlar kullanılır.
Steroide bağımlı (dependent) Steroide Duyarlı (Sensitif) Nefrotik Sendrom (SSNS) ne demektir?
Steroid tedavisi süresince doz azaltılınca azaltılan dozda 2 ardışık relaps veya tedavi kesildikten sonra 14 gün içinde 2 relaps olması durumu steroide bağımlı SSNS olarak değerlendirilir.
Steroide bağımlı Steroide Duyarlı (Sensitif) Nefrotik Sendromda (SSNS) tedavi nasıl olmalıdır?
Steroide bağımlı Steroide Duyarlı (Sensitif) Nefrotik Sendromda (SSNS) (ve aynı zamanda sık atak geçiren SSNS'da) tedavi seçeneği olarak alkilleyici ajanlar kullanılır.
Alkilleyici ajanlar olarak 1. Siklofosfamid 2. Klorambusil kullanılmaktadır.
SİKLOFOSFAMİD (CYC):Hem immunosupresif hem de sitotoksik etkilerini hücre DNA'sı üzerine etki ederek (DNA guaninin alkilleşmesi sonucu pürin halkasında destrüksiyon ve DNA replikasyonunda inhibisyon yoluyla) yapar. Siklofosfamidin, 2-2.5 mg/kg/gün 8-12 hafta uygulanmalıır. maksimum kümülatif doz 168 mg/kg geçmemelidir. ile 1 yıllık remisyon %65-70, 5 yıllık remisyon %44 olarak bulunmuştur. Steroid bağımlı hastalarda, sık relaps gösterenlerden daha düşük başarı oranları vardır.
Akut evrede komplikasyonları şunlar olabilir: Kemik iliği baskılanması (tam kan izlemi gerektirir), hemorajik sistit, gastrointestinal yakınmalar, alopesi (saç dökülmesi), infeksiyon riskinde artış. 2 haftada bir lökosit sayılmalı ve lökosit sayısı 3000-4000/mm3 altında olur ise ilaç kesilmeli veya doz düşülmelidir.Uzun dönemde ise; gonadal veya mesane malignitesi, pulmoner fibrozis, ovaryan fibrozis, erkeklerde yüksek oranda sterilite olasılığı vardır.
KLORAMBUSİL:Etki mekanizması siklofosfomide benzer. Dozu:0.1-0.2 mg/kg/gün (8hafta) şeklindedir. maksimum kümülatif doz 11.2 mg/kg' ı geçmemelidir. Hematolojik malignansi riski CYC den daha fazladır. Kromozomal hasar riski, terapötik ve toksik dozların birbirine yakınlığı nedeniyle kullanımı sınırlı kalmıştır.
Nefrotik sendromlu bir hastaya bir alkilleyici ajan kullanılır ise alkilleyici ajanların gonadlar, hemotolojik ve diğer ilaç toksiteleri nedeniyle ikinci doz alkilleyici ajan kullanılmamalıdır. Alkilleyici ajanlar sadece steroid kullanımına göre relaps riskini önemli oranda azaltmaktadır.Siklofosfamid ve klorambusil etkinlik açısından benzerdir.
LEVAMİZOL:İmmunostimulan, antihelmintik bir ajandır. İmmunomodulatör etkinliği vardır. Mekanizması hakkında kesin bir açıklama yoktur. Podositlerde glukokortikoid resöptör ekspresyonunu artırmaktadır. Steroid bağımlı hastalarda relaps riskini azalttığı rapor edilmiştir. Nefrotik sendromda steroide ek olarak levamizol verilebilir. Steroide bağımlı ve sık rölaps geçirenlerde yararı olduğu kabul edilmektedir. Levamizol:2-2.5 mg/kg günaşırı 12 ay (24 ay önerenlerde vardır.) kullanılır. Steroid dozu her 4 haftada bir azaltılır. Steroid düşük doz gün aşırı kullanılabilir veya kesilebilir. Levamizol tedavisi kesildikten sonra rölaps görülebilir.İyi tolere edilir. Yan etkileri düşüktür ve nadiren ortaya çıkmakla birlikte hafif nötropeni, kusma, döküntü, hepatotoksite, konvülzyon vaskulit görülebilmektedir. İlaç kullanılırken 2-3 ayda bir lökosit değerlendirilmelidir.
KALSİNÖRİN İNHİBİTÖRLERİ: 1-Siklosporin-A 2-Takrolimus: Bu ilaçlarhücre içinde cyclophilin ile kompleks oluşturup, kalsinörin isimli enzimin aktivitesini ve bu yolla nükleer faktör (NF-ATc) aktivasyonunu engeller. Bunun sonucu nükleer faktör (NF-ATc) aktivasyonunu engellenir; bunun sonucu IL-2 gen transkripsiyonunu baskılaması ve kalsiyuma bağımlı IL-2 üretimi oluşmaz. Kalsinörin inhibitörleri T-lenfositlerin IL-2 ve lenfokin üretimini inhibe ederler.
SİKLOSPORİN-A: 4-5 mg/kg/gün iki dozda başlanır. 12-24 ay kullanılır. En az 12 ay kullanılmalıdır. Kan seviyesi 80-120 mg/ml tutulmalıdır. Steroid bağımlı nefrotik sendromda relaps insidansını %75-90 oranında azaltır. Bununla birlikte, birçok hastada ilacın dozunu azaltma veya kesme sırasında relapslar tanımlanmıştır. Böylelikle bu hastalar da steroid bağımlı hastalara benzemekte, “siklosporin bağımlı” olmaktadırlar. Önemli yan etkileri, hipertansiyon, hiperkalemi, hipertrikoz (kıllanmada artış), dişeti hipertrofisi ve hipomagnezemidir.Ellerde uyuşma ve titreme , kas güçsüzlüğü, sıcağa hassasiyet, kolesterol yüksekliği, ishal-kusma- bulantı ve başağrısı gibi yan etkiler yapabilir. Yan etkiler ilaç dozu azaltılınca azalır ya da kaybolur Siklosporin tedavisinin kemik mineral içeriğini olumsuz etkilemediği rapor edilmiştir. . Yüksek dozlarda böbreğe ve karaciğere toksik etkilidir. Siklosporinin iki çeşit nefrotoksisite yaptığı bilinmektedir. Birincisi, doza bağlı olarak renal vasküler direncin artışı sonucu hemodinamik olarak glomerüler filtrasyon değerinin azalması, diğeri ise kronik olup, tubulointersitisyel fibrozis ve segmental glomerüler skleroz şeklinde görülür Dolayısıyla böbrek fonksiyonlarının dikkatli izlemi gerekir.
Siklosporin ile tedavi süresi tartışmalıdır. 2 yıl önerenler vardır. Siklosporin alanlarda 1. yıldan sonra tubulointerstisyel lezyonlar %30-40 oranında, 4 yıl ve üzerinde alanlarda %80 oranında görülür. 2ci yıldan sonra yıllık biyopsi gerekir. Sürdürülebilen remisyon oranı siklosporin 12 saatlik kan düzeyi 60-80 ng/ml (4.7 mg/kg/gün) sağlanarak kullanıldığında sabit doza göre (2.5 mg/kg/gün) daha yüksektir.
TAKROLİMUS: 0.1(-0.2) mg/kg dozunda başlanmalıdır. İki dozda alınır ve 12 ay kullanılır. Kan seviyesi 7-15 mg/ml arasında olmalıdır. Siklosporine ait kozmetik yan etki olursa kullanılır. Takrolimus konusunda deneyim azdır. Yan etki olarak hipergilsemi, karaciğer enzimlerinde yükselme, diyare, tremor, baş ağrısı ve konvülzyon görülebilir. Akut ve kronik nefrotoksite yapabilir. En az 12 ay kullanılmalıdır.
Kalsinörin inhibitörleri Steroide bağımlı Steroide Duyarlı (Sensitif) Nefrotik Sendromda (SSNS) etkilidirler. Remisyon sağlandıktan sonra steroid 6-9 ay içersinde kesilir. 3 yada bir nefrotoksite nedeniyle böbrek fonksiyonları değerlendirilmelidir.3 yıldan fazla kullanımda böbrek biyopsisi yapılmalıdır.
MİKOFENOLAT MOFETİL (MMF):Mikofenolik asitin mofrolinoetil esteridir. İnozin monofosfat dehidrojenazın nonkompetitif inhibitörüdür. Böylece intrasellüler guanin nükleotid havuzu ve de novo pürin sentezi azalır. T ve B lenfositler mitojenik uyarılara karşı cevapsız kalır. pahalı bir ilaçtır. 1200 mg/m2/gün veya 20-25 mg/kg/gün , ikiye bölünmüş dozda 12–36 ay kullanılır. 4-6 haftada bir steroid dozu azaltılır. En az 12 ay kullanılmalıdır. 45 aya kadar güvenle kullanılabilir. Yan etkileri; gastrointestinal (karın ağrısı, diyare) ve hematolojik (anemi ve lökopeni) yan etkilerdir. 1-2 ayda bir kan sayımı yapılmalıdır. Lökosit 4000/mm3 altında olmamalıdır.Birçok yazar, MMF’i steroid duyarlı nefrotik sendromda alkilleyici ajanlardan (uzun dönem gonadlara yan etki yapması nedeniyle) daha çok önermektedir. MMF kullanımı sırasında relaps orani siklosporine göre yüksektir. Siklosporine göre etkinliği daha düşüktür ama nefrotoksite rizkidaha düşüktür.
RİTUXİMAB:Rituksimab (anti-CD20= CD20 proteinine karşı oluşturulmuş kimerik bir monoklonal antikordur) normal ve malign matür B lenfositlerine karşı doğrudan etkili monoklonal bir antikordur. Uzun ve etkili B lenfosit azalması yapar. Özellikle lenfomalarda kullanılır. Son zamanlarda, ciddi steroid bağımlı NS tedavisinde bir çok olgu raporu bildirilmiştir.Sadece steroide bağımlı NS'da diğer tüm tedavi seçeneklerine rağmen "sık tekrar devam ediyorsa" rituximab kullanımı düşünülmelidir. Hastaların çoğuna 1-4 kez 375 mg/m2 rituximab dozunda verilmiştir. Remisyon süresi tedavi sonrası 9-28 aya kadar uzamıştır. Yan etkiler, olguların %45’inde görülürken, bunlar hafif veya geçici nitelikte, hipotansiyon (infüzyon sırasında), ateş-titreme, enfeksiyonlar olarak gözlenmiştir.
VİNKRİSTİN:Etki mekanizması tam olarak aydınlatılmamıştır. Hücrede mitoz bölünmeyi metafaz aşamasında durdurarak sitotoksik etki gösterir. Alkilleştirici ajanlar veya kalsinörin inhibitörleri tedavisine rağmen rölaps sağlanamayan Steroide Bağımlı Nefrotik Sendromda denenmiştir.1-1.5 mg/m2 haftada bir kez İV doz şeklinde verilir. 4 hafta kullanılır. Yan etkileri minimaldir.
Azatioprin: Sık tekrarlayan ve steroide bağımlı nefrotik sendromda kullanılmamalıdır.
Steroide dirençli nefrotik sendrom tedavisi nasıl olmalıdır?
Prednizolon 60 mg/m2/gün veya 2 mg/kg/gün (maksimum 60 mg/gün) dozunda sabah tek doz aç karına 4 hafta ve 40 mg/m2/gün aşır veya 1.5 mg/kg/günaşırı (maksimum 40 mg/gün aşırı ) dozunda sabah tek doz aç karına 4 hafta toplam 8 hafta veya 60 mg/m2/gün 8 hafta prednizolon tedavisine rağmen remisyona girmeyen olgular"Steroide dirençli nefrotik sendrom" olarak kabul edilmelidir. Nefrotik sendromlu olguların % 20'si steroide dirençli (rezistan) nefrotik sendromdur (SRNS). Bu hastalarda böbrek biyopsisi yapılmalı, böbrek fonksiyonları (GFR) değerlendirilmeli ve idrarda günlük atılan proteinüri kantitatif (miktar olarak) bakılmalıdır. Nefrotik sendromda kısmi veya komple remisyon sağlanamayan vakalarda tanıdan 5 yıl içersinde %50 olguda son donem böbrek yetmezliği gelişir. Steroide dirençli 1 yaş üzerinde nefrotik sendromlu olgularda podosin mutasyonları görülme olasılığı %0-30 arasındadır.
Serum kreatinini 3.5 mg/dl üzerinde, GFR 30 ml/dk/a.73 m2 'den düşükse, ultrosonda böbrek boyutları küçükse, ağır ve hayatı tehdit eden enfeksiyon varlığında ve biyopside interstisyel fibrozis, tubuler atrofi, glomerüler obsolens varsa steroide dirençli nefrotik sendromda immunosupresif tedavi başlanmamalıdır.
Steroide dirençli nefrotik sendromda konservatif tedavi: RAAS blokajı, hipertansiyon tedavisi, hiperkolesterolemi tedavisi (statin), antibiotik profilaksisis (pnömokok aşısı), tromboprofilaksi uygulanır. İmmunosupresif tedavi olarak kortikosteroidler, siklofosfomid, siklosporin, takrolimus ve mikofenolat mofetil (MMF) kullanılır.
Steroide dirençli nefrotik sendromda kalsinörin inhibitörleri (Siklosporin-A veya Takrolimus) kullanılmalıdır. CsA 3-5 mg/kg/ gün 2 dozda en az 6 ay kullanılır. Kısmi veya tam remisyon sağlanamaz ise kesilir. Tam veya parsiyel remisyon sağlanır ise 12 aya ilaç tamamlanır. Bunun yanında düşük doz steroid tedavisine devam edilir. Siklosporinle 6 aylık tedavide tam remisyon %31 , kısmi remisyon %38, toplam %69 olguda remisyon sağlanır. Takrolimus siklosporin kullanamayan hastalarda alternatif bir tedavidir. 0.1-0.19 mg/kg/gün başlanmalıdır. Proteinürinin azalması 8-12 ci haftalarda olur. 12 aya ilaç tamamlanır.Kalsinörin inhibitörleri (siklosporin-A ve takrolimus) tedavisinin kesilmesinin arkasından 6-12 ay içersinde %70 olgu rölaps gösterir. Bazı araştırmacılar rölaps oranını azaltmak için siklosporin-A' yı 12 aydan fazla kullanırlar. Fakat bu durumda da ilacın nefrotoksik etkileri söz konusu olabilir. Kalsinörin inhibitörleristeroide dirençli nefrotik sendromda başlangıç tedavisi olarakta verilebilir.Kalsinörin inhibitörlerinin düşük doz steroidile kombinasyonu önerilmektedir.
Steroide dirençli nefrotik sendromda diğer bir tedavi seçeneği olarak konverting enzim inhibitörleri veya angiotensin II resöptör blokerleri kulanılır. Enalapril 0.2 veya 0.6 mg/kg/gün dozunda kullanılır. Proteinüri %33-52 oranında azalır.
Steroide dirençli nefrotik sendeomda kalsinörin inhibitörleri (Siklosporin-A veya Takrolimus) ile remisyon sağlanamaz ise mikofenolat mofetil (MMF) veya yüksek doz kortikosteroid (puls metil prednizolon) veya iki ilaç kombinasyonu kullanılmalıdır. MMF 500-600 mg/m2/gün veya 18 mg/kg/gün başlanmalıdır. tedavi süresi minumum 6 aydır. MMF+dexamatozon tedaviside etkili bulunmuştur.
Steroide dirençli olgularda gün aşırı 30 mg/kg metil prednizolon veya 5 mg/kg deksametozon ve üstüne oral prednizolon tedavisi de başlangıçta kullanılır. %33-35 tam remisyon, %12-14 kısmi remisyon sağlanır.
Siklofosfamid çocuklardaki steroide dirençli nefrotik sendromda kullanılmamalıdır.
Steroide dirençli nefrotik sendromda yeni tedavi yaklaşımları nelerdir?
Steroide dirençli nefrotik sendromda(SRNS) yeni tedavi yaklaşımları araştırmacılar tarafından denenmektedir. Steroide duyarlı nefrotik sendromda (SSNS)etkili olan Rituksimub bu nedenle denenmiştir. SRNS de rituximab SSNS de olduğu kadar etkili bulunmamıştır. SRNS de rutiksimub %59.1 oranında etkiliği olduğu belirtilmektedir.
Mizorbine: DNa sentezini inhibe eden bir ilaçtır. 3mg/kg, günde tek dozda kahvaltıda alınır. NS da remisyoyonun devamında etkili olduğu belirtilmektedir. Takrolimus veya plazmaferezisle kombine kullanılması da önerilmektedir.
Galaktose: 0.2 g/kg günde iki kez kullanılır. Monosakkarit bir şekerdir. Dolaşımdaki permeabilite aktiviteli madeleri inhibe ettiği belirtilmektedir. Proteinüriyi azalttığı belirtilmektedir.
Soluble urokinase receptor (suPAR)= steroide rezistan FSGS de %55-85 yükseldiği bulunmuştur. Buna yönelik tedavi stratejileri geliştirilmektedir.
ACTH 80 ünite Sc (deri altı) haftada 2 kez uygulanmış, FSGS de % 29 etkili bulunmuştur.
Abatacept ( cytotoxic T-lymphocyte- associated antigen 4 immunoglobulin fusion protein = CTLA-4-Ig)= T hücre kosimulatuvar molokül B7-1 yani CD80' ni inhibe eder. 10 mg/kg 2 dozda kullanılmıştır. Çok az deneyim olsa da etkili olduğu belirtilmektedir.
Adalimumab: (TNF alfaya karşı insan monoklonal antikor) kullanımının %50 etkili olduğu belirtilmektedir.
TGF-gama'yı inhibe eden rekombinant monoklonal antikor da denenmektedir.
Steroide dirençli nefrotik sendromda hastalık tekrarlar ise nasıl tedavi edilmelidir?
Komple remisyon elde edilen steroide dirençli nefrotik sendromda hastalık tekrarlar ise oral kortikosteroid veya bir önceki remisyonu sağlayan immunusupresiv ajan veya önceki ajanın kümülatif potansiyel toksitesi var ise alternatif bir immunusupresif ajan tedavisine geçilmelidir.