RENAL FANCONİ SENDROMU VE SİSTİNOZİS
Fanconi sendromu ve sitinozis hastalıklarını anlayabilmek için öncelikle nefron, nefronun basit şekilde yapısı ve proksimal tubulüslerin görevlerinin bilinmesi gereklidir.
Nefron nedir?
Nefron, böbreğin fonksiyon gören en küçük yapısal birimidir. Nefron böbrekte idrarın yapıldığı morfolojik üniteyi oluşturur. (her bir böbrekte yaklaşık 1-3 milyon nefron bulunur.) Nefronlarda gerçekleşen süzme (filtrasyon), geri emilme (reabsorpsiyon) vesalgılama (sekresyon) aşamalarından sonra idrar oluşturulur. Her nefron glomerül ve tübüller (tubuluslar) olarak iki kısımdan oluşur. Nefronun filtre görevi (kanın süzülme işlemini) üstlenen yapılarına glomerül (damar yumağıdır) denir. Glomerülden sonra tubuluslar gelir. Tübüller glomerüllerden başlayarak, böbrek içindeki idrarın ilk toplandığı yer olan kaliks boşluklarına kadar uzanan borucuklardır. Tubulüslergeri emilme (reabsorpsiyon) vesalgılama (sekresyon) görevlerini yaparlar.
Glomerül Tübülüsler (Proksimal kıvrım + Henle kulpu+ Distal kıvrım)
Proksimal tubulüslerin görevleri nedir?
Glomerüllerde süzülen su, eriyik ve maddelerin bazıları vücut için gerekli olduklarından geri emilmeleri (reabsorbe edilmeleri ) gerekmektedir. İşte proksimal tubulüsler tarafından çok özelleşmiş (selektif transport) mekanizmalarla bu maddelerin önemli miktarlarını geri emilme görevini yaparlar. Proksimal tubulüslerden filtre olan su ve sodyumun % 60-70’i, potasyumun %65’i, amino asitlerin %95-99’u, glikozun %99.5’i, fosfatın %80-85’i, ürik asidin %90-95’i ve kalsiyumun %60’ı geri emerler.
Fanconi sendromu nedir?
Renal Fanconi sendromu, böbrekte nefronun bir parçası olan ve glomerüllerden hemen sonra gelen proksimal tubulüslerın tüm fonksiyonlarının bozulmasıyla oluşan bir hastalık tablosudur.
Fanconi sendromunda bulgular nedir ?
Böbreği tutan bazı hastalıklarda, proksimal tubulüsler etkilenir ve proksimal tubulüsler geri emme fonksiyonları yapamazlar. Sonuçta vücut için gerekli birçok madde geri emilemediklerinden idrarla fazla atılırlar. Vücutta bu maddelerin eksiklikleri, bunlara bağlı da bazı bulgu ve belirtiler oluşur.
Fanconi sendromunda proksimal tubulüslerin geri emilimlerin bozulması sonucu idrarda aşırı sodyum (tuz), potasyum ve su kaybı, jeneralize aminoasidüri (tüm aminoasitlerin idrarla fazla atılımı), albuminüri, glikozüri, fosfatüri, bikarbonatüri, ürikozüri, hiperkalsüri oluşur. Bunlara bağlı olarak da vücutta kanda ki birçok maddelerde eksiklikler ve bozukluklar meydana gelir. ( Hiponatremi, hipokalemi, düşük moleküler ağırlıklı proteinlerin (LMWP) ön planda oduğu proteinüri, hipofosfatemi, hiperkloremik metabolik asidoz, hipoürisemi, hipokalsemi, hipomagnezemi gibi laboratuar bulguları ve malnütrisyon, hipokalemi, hipofosfatemi, metabolik asidoz, büyüme hormonu (GH) ve insulin-like growth factor 1 (IGF-I) düşüklüğüne bağlı büyüme ve gelişme geriliği; aşırı Na, K ve su kaybına bağlı poliüri, polidipsi ve dehidratasyon; hipofosfatemi ve 1 alfa hidroksilasyon bozukluğu sonucu 1-25 dihidroksi D3 vitamin düşüklüğüne bağlı osteomalazi ve rikets veya parathormonun defektif endositozu, artmış 1-25 dihidroksi D3 vitamin bağlı absortif hiperkalsüri sonucu nefrolitiyazis gibi..)
Oluşan labarotuvar ve klinik bulguların değişik kombinasyonları sonucu Fanconi sendromu klinik ve biyokimyasal heterojenite (çeşitlilik) gösterir.
Fanconi sendromun nedenleri nelerdir?
Fanconi sendromu genetik nedenlere veya sonradan kazanılmış (akkiz) nedenlere bağlı gelişmektedir.
Genetik nedenli renal fanconi sendromları nelerdir?
Neonatal (Yenidoğan Dönemi) Başlangıçlı: Galaktozemi, Mitokondrial Hastalıklar, Trisinomi, ARC (artogriposis, renal disfonksiyon, kolestasis) sendromu.
İnfantil (Bebeklik Dönemi) Başlangıçlı: Sistinozis, Herediter fruktoz intoleransı, Fanconi-Bickel sendromu, Lowe sendromu, Tip I glikojen depo hastalığı, Mukolipidosis II (I-cell disease), Metakromatik lökodistrofi
Çocukluk Çağı Başlangıçlı: Sistinozis, Dent hastalığı, Wilson hastalığı, İdiopatik Fanconi Sendromu.
Akkiz nedenli renal fanconi sendromları nelerdir?
Antikanser ilaçları (ifosfamide, streptozcin, cisplatin), Antiretroviral ajanlar (adefovir, cidofovir, tenofovir), Antibiyotikler (aminoglikozidler, süresi geçmiş tetrasiklinler), Ağır metaller (kurşun zehirlenmesi, kadmiyum), Sodyum valporat, Salisilatlar, Aristolochic asit (Chine herb nefropati), Paraquat(non selektif herbisit), Kollaidal bismus subsitrat, Deferoksamin, Renal hastalıklar (tubulointerstisyel nefrit, antitubuler bazal memebran antikorlu membranöz nefropati)
Genetik nedenle fanconi sendromuna neden olan hastalıkların bulguları nelerdir ?
Sisitinozis: Geni:CTNS, kodladığı protein:sistinosin, hastalık geçişi:OR; önemli klinik ve labaratuvar bulguları: büyüme geriliği, rikets, metabolik asidozis, fotofobi, korneal sistin kristalleri, renal yetmezlik ; tanı: lökosit içi sistin düzeyi, mutasyon analizi.
Dent Hastalığı: Geni:CLCN5 (ve bazı olgularda OCRL1), kodladığı protein:klor kanal 5= CLC-5 (bazı olgularda fosfatidil-inositol 4,5bifosfat-5-fosfataz), hastalık geçişi:X bağlı resesif; önemli klinik ve labaratuvarbulguları: hiperkalsüri, LMW proteinüri, nefrokalsinozis, nefrolitiyazis, böbrek yetmezliği ; tanı: moleküler genetik tanı.
Lowe sendromu: Geni:OCRL1, kodladığı protein:fosfatidil-inositol 4,5bifosfat-5-fosfataz, hastalık geçişi:X bağlı resesif; önemli klinik bulgular: katarak, hipotoni, gelişme geriliği, kısa boy, mental retardasyonı, konvülzyon, kriptorşizim, transaminaz yüksekliği; tanı: Klinik ve moleküler genetik tanı.
Galaktozemi: Geni:GALT, kodladığı protein: galaktoz-1-fosfat uridil transferaz, hastaılk geçişi: otozomal resesif (OR), önemli klinik ve labarotuvar bulguları: sarılık, karaciğer disfoksiyonu, katarak, ansefelopati,sepsis; tanı: eritrositlerde galaktoz-1-fosfat uridil transferaz düzeyi.
Trizonemi: Geni:FAHD2A, kodladığı protein:Fumaril-asetoasetat hidrolaz, hastalık geçişi:OR; önemli klinik bulgular: gelişme geriliği, hepatomegali, hepatik disfonksiyon, büyüme geriliği, tanı: plazma aminoasitleri(Tirozin ve metionin yüksekliği) ve , idrar organik asitleri (suksinil aseton artışı).
Mitokondrial hastalıklar: Geni:çeşitli sayıda kodladığı protein:çeşitli sayıda(sitokrom C oksidaz,fosfoknolpiruvat karboksinaz, açil-KoA dehidrogenaz), hastalık geçişi:çeşitli; önemli klinik bulgular: beyin, kas, karaciğer ve kalp gibi multisistemin disfonksiyonu, tanı: laktat/pürivat artışı( idrar kaybı artığından plazma laktat normal olabilir), kas enzimleri artışı.
ARC (artogriposis, renal disfonksiyon, kolestasis) sendromu: Geni:VpS33B, kodladığı protein:Vps33, hastalık geçişi:OR; önemli klinik ve labaratuvar bulgular: artogriposis, kolestasis, dismorfik görüntü,iktiyozis,anormal trombositler, ciddi enfeksiyonlar, tanı: klinik bulgular, mutasyon analizi.
Herediter fruktoz intoleransı: Geni:ALDOB, kodladığı protein:Aldolaz B, hastalık geçişi:OR; önemli klinik ve labaratuvar bulgular: fruktoz intoleransı,kusma,hipoglisemi, hepatomegali, büyüme geriliği; tanı: Hepatik fruktoz 1-fosfat aldolaz B düzeyi.
Fanconi-Bickel sendromu: Geni:SLC2A2, kodladığı protein:glukoz transporter 2 (GLUT2), hastalık geçişi:OR; önemli klinik ve labaratuvar bulgular: gelişme geriliği, hepatomegali, rikets, osteomalazi, ciddi glikozüri, galaktozüri, mental retardasyon, hepatorenal glikojen depolanması; tanı: mutasyon analizi.
Tip 1 glikojen depo hastalığı: Geni:G6PC, kodladığı protein:glukoz-6-fosfataz, hastalık geçişi:OR; önemli klinik ve labaratuvar bulgular: hipoglisemi, konvülzyon, hepatomegali, hiperkolestrolemi, hipertrigliseridemi, hiperürisemi, laktik asidemibüyüme geriliği; tanı: Hepatik glukoz-6-fosfataz, mutasyon analizi.
Wilson hastalığı: Geni:ATP7B, kodladığı protein:bakır-transpor ATPaz (beta subunit), hastalık geçişi:OR; önemli klinik bulgular: hepatik, nörolojik ve psikiatrik bulgular, korneada Kayser-Fleischer halkası, tanı: Klinik, idrar bakırı, serum seruloplazmin, mutasyon analizi.
Metakromatik lökodistrofi: Geni:ARSA,PSAP kodladığı protein:arilsülfataz A, prosaposin, hastalık geçişi:OR; önemli klinik bulgular: kaslarda güçsüzlük ve zayıflama,spasite, kazanılan gelişmelerin kaybı; tanı: mutasyon analizi.
Mukolipidosis II (I-hücre hastalığı): Geni:GNPTAB, kodladığı protein:N-asetilglukosamin-1-fosfotransferaz, hastalık geçişi:OR; önemli klinik ve labaratuvar bulguları: gelişme geriliği, büyük eklemlerde kontraktür, kabayüz görüntüsü, deri ve mukozada kalınlaşma,mental retardasyon; tanı: klinik ve mutasyon analizi.
İdiopatik Fanconi sendromu: Geni:bilinmiyor, kodladığı protein:bilinmiyor, hastalık geçişi:OR, OD; önemli klinik ve labaratuvar bulguları: izole Fanconi sendrom bulguları.
Renal fanconi sendromunda tedavi ne şekilde yapılmalıdır?
Renal Fanconi sendromunda öncelikle sendroma neden olan spesifik hastalık saptanarak spesifik tedavi değerlendirilmelidir. Özellikle toksin veya ilaçlara bağlı Fanconi sendromunda bu maddelerin alımına son verilmelidir. Spesifik hastalık saptanır ise bu hastalığa yönelik tedavi yapılır. Bunun yanı sıra genel anlamda Fanconi sendromunun tedavisi destekleyici ve semptomatiktir.
Renal fanconi sendromundadestekleyici ve semptomatik tedavi ne şekilde yapılmalıdır?
Fanconi sendromunda aminoasitüri, glikozüri, proteinüri, LMW proteinüri, ürikozüri klinik semptom oluşturmadığından bunlara yönelik tedaviye gerek yoktur. Renal kaynaklı sıvı ve solüt kaybı, metabolik kemik hastalığı için semptomatik ve destekleyici tedavi yapılmalıdır.
Böbreklerden sıvı kaybı fazla olduğundan yeterli miktarlarda ağız yolu ile sıvı alımının sağlanması gereklidir. Çocuklara 2 saatte bir sıvı verilmelidir. Günlük sıvı alınımı 200-300 cc/kg tutulmalıdır. Günlük sodyum ve potasyum alımı da 2-6 mEq/kg olmalıdır.
Proksimal renal tubuler asidoz için sodyum veya potasyum bikorbonat veya sitrat ile 3-20 meq/kg alkali tedavisi günlük 4-6 dozda verilmelidir. Sitrat tedavisi vakaların önemli kısmında hiperkalsirü ve nefrokalsinozis görüldüğünden tercih edilebilir.
Bunun için Shohl solüsyonu kullanılır.
Shohl solüsyonu
A) 98 gm Sodyum sitrat+ 140 gm Sitrik asit+1000 cc distile su: 1cc'de 1 mEq HCO3 (bikorbonat), 1 mEq Na vardır.
B)100 gm Sodyum sitrat+100 gm Potasyum sitrat+1000 cc distile su: 1 cc'de 2 mEq HCO3 (bikorbonat), 1 mEq Na(sodyum) ve 1 mEq K (potasyum) vardır.
Anti asidoz tablet sodyum bikarbonat ihtiva eder. 40-65 mg/kg kullanılır. 500 mg'lık jeletin kapsülü vardır.
1-3 mgr/kg hidroklortiazid tedavisi volüm ekspansiyonu sağladığından alkali tedavi ihtiyacını azaltır. Hidroklortiazid'in Türkiyede preparatı yoktur. Esidrex 25 mg tablet, Oretic 25 mg ve 50mg tabletleri vardır.
İndometazin veya nonsteroidal anti-inflamatuvarlarda bu nedenle kullanılabilir. (İndometazin preparatı Endol 25 mg kapsül)
Hipokalemide potasyum sitrat veya potasyum bikarbonat veya potasyum klorür kullanılır. (KCl 1000 mg = 13 mEq K, KCl 75 mg = 1 mEq K, K sitrat 1000 mg = 10 mEq K (asidoz varsa), Doz 1-2 mEq/kg/gün)
Ürosit-K potasyum sitrat ihtiva eder. Ürosit-K 540 mg potasyum sitrat var ise 5 mEq K, Ürosit-K 1080 mg potasyum sitrat var ise 10 mEq K ihtiva eder.
Kalinor effervasan tablet vardır. 1 tablet Potasyum sitrat 1H2O 2.170 gm ,Potasyum bikarbonat 2.000 gm ve Sitrik asit (susuz) 2.057 gm içerir. 1 tablette toplam potasyum miktarı 1.56 g = 40 mEqKpotasyum bulunur. 13.3 mmol sitrat vardır. yaklaşık 40 mEq Bikarbonat eder.
Bazı olgularda ise sodyum klorür (tuz) replasmanı gerekebilir. 6 gram tuz 100 mEq Na ihtiva eder. (1 çay kaşığı 5 gm tuz alır)
Hipofosfatemi için 1-3 gm fosfat (nötral fosfat ve günlük 4-6 doza bölünerek) verilmelidir. Bunun için Joulie Solüsyonukullanılır. Joulie Solüsyonu (fosfat 30,4 mg/mL)=Dibazik sodyum fosfat 136 gm+ Fosforik asit58,8 gm+ 1000 cc distile su)
Rikets ve osteomalazi korunması ve tedavisi için fosfat yanında calcitriol (1,25-(OH)2D3) (preparatı rocatrol, 1 kapsülde 0.25 mcg vardır.20-50 ng/kg/gün verilir.) veya 1 α-calcidol (alfacalcidol) başlanır.
Karnitin eksikliğinde karnitin ( 50-100 mg/kg; en fazla 3 gram alınır.. carnitene 1 gm'lık çiğneme tablet), büyüme bozukluklarında uygun olgulara da büyüme hormonu kullanılır.
Renal Fanconi sendromunun genetiksel en sık nedeni nedir?
Genetiksel renal Fanconi sendromunun en sık nedeni sistinozistir.
SİSTİNOZİS hastalığı nedir?
Sistinozis genetik geçişli metabolik (metabolizmaya ait olan) bir hastalıktır. Bu hastalıkta sistin adı verilen amino asit, vücutta çeşitli organlarda (böbrek, göz, kas, pankreas, beyin) anormal fazla olarak kristaller şeklinde birikir ve biriktiği organlarda işlev bozukluklarına neden olur.
Sistin nedir?
Sistin vücutta bulunan bir amino asittir. Amino asitler, birbirlerine bağlandıklarında yaşam için gerekli olan proteinleri oluşturan organik maddelerdir. Proteinlerin, hücrelerimizdeki lizozom adı verilen hücre içindeki sindirimden sorumlu özel yapılar içinde metabolize olmaları veya parçalanmaları gerekir. Proteinlerin parçalanmasıyla ortaya çıkan farklı amino asitler, vücut tarafından tekrar kullanımı için lizozom içinden dışarıya çıkmaları gerekir. Sistin normalde lizozom içine serbestçe girip çıkabilir. Sistinin lizozomdan dışarı çıkmasını sistinozin denilen bir protein sağlar.
Sistinoziste sistin niçin birikir?
Bu hastalıkta genetik nedenlerden dolayı sistinozin yapılamaz. Sistinozin yapılamadığından hücrede lizozim içine giren sistin lizozomun dışına çıkamaz ve lizozom içersinde çok fazla normalin 10-1000 katı sistin birikir.
Sistinoziste klinik bulgular nasıl oluşur?
Sistinoziste sistinozin yapılamaması sonucu, yoğun şekilde hücre içinde lizozomlarda sistin kristalleri depolanması görülür. Kornea, konjuktiva, karaciğer, dalak, böbrek, barsaklar, rektal mukoza, pankreas, testis, lenf nodları, kemik iliği, makrofaj, lökosit, tiroid, kas, koroid pleksus ve böbrek tubulus hücrelerinde lizozomlar içersinde mikroskopik sistin kristalleri birikimi oluşur. Sistininin bu dokuların hücrelerinde belli bir depolanmadan sonra bu hücrelerde ölüm gerçekleşir ve fibröz doku gelişir. Bu dokularda hücreleri ölümü fonksiyon kaybına nenden olur. Bu organlar giderek iş görmemeye başlar. Bu şekilde de fonksiyonu azalan organlar hastalığın bulgularının oluşmasına nenden olur.
Sistinozis nasıl bir genetik hastalıktır ?
Sistinozis tek gen bozukluğuna bağlı bir genetik hastalıktır ve otozomal resesif geçişli bir hastalıktır.
Otozomal resesif geçiş: Otozomal(= otozomlarla ilgili, cinsel olmayan kromozomlarla ilgili) resesif (=çekinik) mutant bir genin (=değişmiş bir genin) belirlediği karakterin kalıtım şekli demektir.
Otozomal hastalıkların 2 kalıtım biçimi vardır: Dominant ve Resesif.
Otozomal dominant (baskın) kalıtım =kişi genin bir normal kopyasını ve bir de değişmiş kopyasını taşır. Bununla birlikte değişmiş gen, normal gene baskındır veya normal genden üstündür. Bu durum, bireyin genetik hastalıktan etkilenmesine neden olur. Bazı dominant (baskın) genetik hastalıklar kişiyi doğumundan itibaren etkiler. Ebeveynlerden biri değişmiş gene sahip olduğunda, ya normal geni ya da değişmiş geni çocuğuna aktaracaktır. Bu nedenle çocuklardan her biri %50 (1/2) ihtimalle değişmiş geni taşıyacak ve durumdan etkilenmiş olacaktır. Ayrıca çocuk %50 (1/2) ihtimalle genin normal kopyasını taşıyabilir. Bu durumda çocuk hastalıktan etkilenmeyecektir ve çocuklarına hastalığa neden olan geni aktaramayacaktır.
Otozomal resesif (çekinik) kalıtım =kişi bu hastalığa sahip olmak için aynı genin iki değişmiş kopyasını (her bir ebeveynden değişmiş bir kopya) taşımak zorundadır. Eğer kişi genin bir değişmiş kopyasını ve bir normal kopyasını taşıyorsa, normal kopya değişmiş kopyayı telafi ettiği için birçok durumda kişi sağlıklı taşıyıcı olacaktır. Taşıyıcı olmak hastalık olmaması anlamına gelir, fakat bir çift genden birisinin değişimi taşıyor olmasıdır. Eğer eşler aynı değişmiş gen için taşıyıcı ise, ya normal geni ya da değişmiş geni çocuğuna aktarabilir. Bu rastgele meydana gelir.
Aynı değişmiş geni taşıyan eşlerin her bir çocuğu %25 (1/4) oranında, her iki ebeveyninden de değişmiş geni alma ve hastalıktan etkilenmiş olma ihtimaline sahiptir. Öte yandan bu, çocuğun %75 (3/4) olasılık ile hastalıktan etkilenmeyeceği anlamına gelir. Bu şans her bir hamilelikte hem erkek ve hem de kızlar için aynıdır. Ayrıca %50 (2/4) ihtimalle, çocuk ebeveynlerden değişmiş genin sadece bir kopyasını alabilir. Eğer bu olasılık gerçekleşirse çocuk ebeveynleri gibi sağlıklı ve taşıyıcı olur. Son olarak %25 oranında, çocuğun ebeveynlerinden genin her iki normal kopyasını da alma ihtimali vardır. Bu durumda çocukta hastalık görülmez ve taşıyıcı da olmaz.
Otozomal resesif hastalıklarda anne ve baba hastalığın genini taşır. Hastalık geni baskın olmayıp, çekingen olduğundan anne ve babada hastalık yoktur. Fakat hastalığı çocuklarına aktarabilirler ve çocuklarında hastalık ortaya çıkabilir.
Sistinozisin kaç tipi vardır?
Hastalığın başlangıç yaşı ve ciddiyetine göre üç klinik tipi (formu) tanımlanmıştır:
İnfantil /Nefropatik Form:
İnfantil form sistinozisin %95’ni kapsar. Hastalarda sistin depolanması anne karnında başlasa da yeni doğan olgularda klinik semptom yoktur. Doğumda olgular normaldir. Asemptomatik aminoasitüri yaşamın ilk haftalarında görülür, bunu takiben glikozüri, fosfatüri ve bikorbonat kaybı yaşamın ilk aylarında görülmeye başlar. Ortalama 6 cı ayda da Fanconi sendromu bulguları oluşur. Olgularda poliüri, susama, büyüme geriliği, kusma, dehidratasyon atakları, açık ve sarı saç, kabızlık, gelişme geriliği ve bazı olgularda rikets (rahitis) gelişir. Karnitin normalde %97 oranında tubuluslardan reabsorbe edilirken, sistinoziste yaklaşık %70 reabsorbe edildiğinden, karnitin eksikliği Fanconi sendromunun klinik ve laboratuar bulgularına ilaveten görülür. Barter sendromunu taklit eden ve Psödotümür cerebri bulguları gösteren idiopatik intrakraniyal hipertansiyonlu olgularda tanımlanmıştır. Çoğu olguda ilk 2 yıl böbrek fonksiyonları (GFR) normal kalır. Genelde renal yetmezlik 10 yaşına doğru görülür. Retinal depigmantasyon erken infant döneminde tanımlanabilir. Korneada sistin kristallerinin yarık lamba ile saptanması ortalama 1 yaşından sonra, 16’cı aylardadır. İnfanta korneal sistin kristallerin olmayışı 2 yaşa kadar tanıyı ekarte ettirtmez.
Sistinozisten etkilenen bir diğer sistem de endokrin sistemdir. On yaşından büyük, tedavi edilmemiş hastaların %70’inde hipotiroidizm görülür. İnsülin bağımlı diabetes mellitus ve primer hipogonadizm de görülebilecek diğer klinik durumlardır. Merkezi sinir sistemi yanısıra kaslar da bu hastalıktan etkilenir. Özellikle kaslarda ileri derecede kas yıkımına neden olan vakuoler miyopati daha çok erişkin yaşlarda ve iyi tedavi almamış çocuk hastalarda görülebilir. Sistinotik ensefalopati ise daha ciddi bir durumdur ve genellikle erişkin yaş grubunda görülür.
Juvenil/“intermediate” form:
Nefropatik juvenil form (adolesan=geç başlangıçlı form) yaklaşık olguların % 5 kadardır. Bulgular infantil tipe göre daha hafiftir. Tubuler bozukluk hafif düzeydedir. İdrarla protein atılımı fazladır. Bulgular genelde 10 yaştan sonra başlar. Böbrek yetmezliğine ilerleyiş infantil forma göre çok yavaştır.
Nefropatik olmayan erişkin formu:
Oküler non-nefrotik sistinozis (non-nefrotik adult form) korneada sistin birikimine bağlı fotofobi tek bulgudur. Yakın zamanda bir ailede juvenil ve oküler sistinozis formu birlikteliği tanımlanmıştır.
Sistinozis nasıl tedavi edilmelidir?
Sistinozis tedavisi ikiye ayrılır: Semptomatik tedavi ve hastalığa özgü tedavi. Sistinoziste bu iki tedavide birlikte uygulanmalıdır.
Sistinoziste semptomatik tedavi nasıl yapılmalıdır?
Sistinozisli çocukların böbrekleri idrarı konsantre edemez ve buna bağlı olarak önemli miktarlarda sodyum, potasyum, fosfor, bikarbonat ve karnitin gibi maddeler idrar ile atılır. Semptomatik tedavide idrarla kaybedilen bu maddeler yerine konur. Fanconi sendromunda olduğu gibi semptomatik tedavi yapılmalıdır.
Günde 2-3 litre dolayında su idrar yoluyla atıldığından, çocukların çok miktarda su içmeleri gerekir. Çocuk suyunu kendisi içemeyecek kadar küçük ise, gündüzleri saat başlarında ve geceleri 2-3 saatte bir su verilmelidir. Çocukların istedikleri kadar su içmelerine izin verilmelidir. Bu tür çocukların yanlarında her zaman erişebilecekleri su bulundurulmalıdır.
İdrarla kaybedilen elektrolitler (sodyum, potasyum, bikarbonat, fosfor) yerine konmalıdır. İdrar ile tuz kaybı olduğundan, yemekler normalden tuzlu hazırlanmalıdır. Çocukta böbrek yetmezliği varsa, idrarla elektrolit kaybı daha azdır ve destek maddelerin dozları hekim tarafından ayarlanmalıdır.
Sistinozisli çocuklar doğru şekilde beslenmelidir. Bazı olgularda özellikle de 1-2 yaştan önce nazogastriktüp veya gastrostomi ile besin ve ilaç verilmesi için gerekebilir.
FANCONİ SENDROMUNDA Kİ ELEKTROLİT VE DİĞER TEDAVİLER AYNEN UYGULANMALIDIR.
Günlük sodyum ve potasyum alımı da 2-6 mEq/kg olmalıdır.
Karnitin eksikliğinde karnitin ( 50-100 mg/kg; en fazla 3 gram alınır.. carnitene 1 gm'lık çiğneme tablet), büyüme bozukluklarında uygun olgulara da büyüme hormonu kullanılır.)
Sistinozisli olgular hipotroidi, diabetes mellitus ve hipogonadizm açısından izlenmeli ve gerekli olgularda levotroksin, insilün ve testesteron verilmelidir. Renin-anjiotensin inhibitörleri albuminüriyi azaltmak için, gastrik asit hipersekresyonu içinde esomeprazole kullanılabilir.
Sistinozisde spesifik tedavi nedir?
Sistinoziste spesifik tedavi sistinin hücreden atılımını sağlayan sisteamin tedavisidir. Sisteamin tedavisine erken başlamak çok önemlidir. Sisteamin verilmesinden yaklaşık bir saat sonra lökosit içi sistin miktarı %95 azalır. Sisteamin tedavisinin proksimal tubuler fonksiyonu üzerine tedavi edici bir etkisi yoktur. Sistinozisteki Fanconi sendromu tanı konuluncaya kadar oluşan glomerüler hasar sonucu geriye dönüşsüz bir hale gelir. Oluşan Fanconi sendromu sisteamin tedavisine dirençlidir ve tedavi renal fonksiyon kaybının ilerlemesini tam olarak engelleyemez. Bunlara rağmen tedavi tartışılmaz şekilde çok yararlıdır.
Sisteamin tedavisi lizozomdaki sistin miktarını anlamlı düşürerek sistinoziste oluşan renal fonksiyon bozulmasını ve ektra-grenal komplikasyonların gelişimini anlamlı şekilde geciktirir veya hatta anlamlı düzeyde önler. Bu nedenle tanı konur konmaz sisteamin tedavisi başlanılmalı ve böbrek naklinden sonra da ekstra-renal organları koruduğundan, yaşam boyu devam edilmelidir.
Sisteamin tedavisi nasıl etki eder?
Sisteamin tedavisi sistinin lizozomdan dışarı çıkışını sağlar. Sistinoziste lizozomda sistin (2 tane sisteinin disülfid bağı ile bağlanması ile oluşur), hastalıkta sitinosin denilen proteini kodlanmadığından hücre içinde birikir. Lizozom içine giren sisteamin, sistin ile etkileşime girerek bir tane serbest sistein ve disulfüd bağla da bir tane de sistein-sisteamin oluşumu şeklinde iki ürün oluşturur. Lizozomdan da oluşan bu iki ürün sistein direkt olarak, miks disülfid bağlı sitein-sisteamin ise lizin transporter ile lizozom dışına çıkar. Bu proçes lizozomdaki sistin seviyesini % 90’nın üzerinde azaltır.
Sisteaminin etki mekanizması
Sisteamin tedavisi ne şekilde yapılır?
Sisteamin (sisteamin bitartarat=cystagon) 60-90 mgr/kg/gün veya 1.3-1.95 gm/m2/gün dört doza bölünerek ağız yolu ile (per oral) kullanılır.
Preparatı Cstagon (cysteamin bitartate) 50 mg hard capsulles. Başlangıçta dozun ¼ miktarı başlanır ve 3-7 günde doz artırmalarıyla tam doza çıkılır. 12 yaş üzeri veya 50 kilonun üzerinde ve erişkinde günde 500 mg 4 kez, toplam günlük 2 gram verilir. Oral preparat korneal sistin kristallerine etkili değildir.
Gözde oluşan sistin kristalleri için sisteamin göz damlası (normal salin ve %0.01 lik benzalkonium hidroklorid içine %0.55 sisteamin hidroclorid) günde 8-10 kez olacak şekilde her iki göze 1 damla şeklinde kullanılır. Tedavinin başında her saat başı kullanılır.Cysteamine damlaları(0.5%) korneadan sistin kristallerini çözer.Göze bağlı şikayetler birkaç haftada, korneadaki kristaller birkaç ayda düzelir.
Göz preparatı ise Cystadrops %0.55 10 ml vial eye drops' tur.
Sistinozisli çocuklar nasıl takip edilmelidir?
Sistinozisli çocuklar ilk birkaç ay 2 haftada bir görülmelidir.Kan kimyası birkaç haftada normale döner. Rikets 3-6 ayda düzelir. Çocuk stabilze olduktan sonra Sistinozisli çocukların takibinde yılda 4 kez büyüme, beslenme, Fanconi sendromuna bağlı biyokimyasal anormaliteler, renal fonksiyon, lökosit içi sistin seviyesi (sisteamin dozu ayarlamak için) değerlendirilmelidir. Yılda 1kez göz muayenesi periyodik şekilde yapılmalıdır.1 yıl sonra büyüme kötü ise (hala 3p altında ise) büyüme hormon tedavisi (rHGH) başlanır.
10cu yaşta, sonrasında da tiroid fonksiyonu, glükoz toleransı, gonadal fonksiyonlar gibi ekstr-renal tutulumlar bakılmalıdır. okul başlangıçlarında (ilk, orta ve lise başlangıçlarında) nörokognitif testler yapılmalıdır.
Lökosit içi sistin seviyesi ilaç alımından 6 saat sonra bakılmalıdır.Lökosit içi sistin 1 nmol ½ sistin/mg proteinin altında olacak şekilde tutulmaya çalışılmalı ve İlaç doz ayarlamaları buna göre yapılmalıdır.
Sisteaminin yan etkisi var mıdır?
Sisteaminin %10-15 yan etkisi görülür. Sisteaminin serbest thiol olması nedeniyel bozulmuş yumurtaya benzeyen kötü kokusu vardır. Kötü nefes kokusu ve deri kokusu, bulantı, kusma oluşturabilir. %14 vaka ilacı tolere edemez. Baş dönmesine, gastrik hipersekresyona, alerjik reaksiyonlara, konvülzyona, nötropeniye neden olabilir. İlaça bağlı Lupus ve antifosfolipid sendrom tanımlanmıştır. Ayrıca hamilelik planlanıyor ise anne adaylarının sisteamin kullanımına müsaade edilmez.
Sisteaminin başka preparatları var mıdır?
Sisteamin günde 4 doz şeklinde alındığından kullanım zorluğu vardır. Enterik salınımlı ve günde 2 doz şeklinde kullanılan sisteamin preparatları denenmiş ve enterik-kaplı sisteamin bitartrat preparatı günde 4 doz şeklinde alınana preparatın %60 dozunda kullanılmış ve etkili bulunmuştur.(Prepparatı Procysbi).
Göz damlası oda ısısında bir hafta içersinde stabil kalmaktadır. Oda ısısında fazla kalırsa sisteamin okside olup sistamin’e dönmektedir. Bu nedenle yeni formülasyonlu (%1.85 lik monosodyum fosfat, % 10luk disodyum EDTA ve %0.01Lik benzalkonium içinde %0.55 sisteamin hidroklorid) preparat denenmiştir. Fakat bu yeni preparat oda ısısında 7 ay, buzdolabında 24 aydan fazla stabil kalabilse de eski, klasik preparat kadar etkili bulunmamıştır. Sisteamin hidrokloridi damla olarak değil jel olarak preparat hazırlanmış ve jel formulasyonlu sisteamin etkili ve yaşam kalitesi açısından daha iyi bulunmuştur
Sistinoziste böbrek nakli gerekli midir?
Sistinozisli olgular tedavi edilmez ise son dönem böbrek yetmezliği 7-10 yaş içersinde gelişir. Sisteamin tedavisi ile bu çok geç gelişir. Son dönem böbrek yetmezliği gelişen olgularda böbrek nakli uygundur. Hatta preemptif (diyalize girmeden) böbrek nakli tercih edilir. Böbrek nakli ile böbrek yetmezliği ve fanconi sendromu düzelir. Böbrek nakli sonrası da sisteamin tedavisine devam edilmelidir.
Sistinoziste başka bir tedavi seçeneği var mıdır?
Hayvan deneylerinde “hematopoietic stem cell” transplantasyonunun (kemik iliği transplantasyonunun) organa spesifik sistin konsantrasyonunu %57-94 oranında azatlığı gösterilmiştir Bu tür çalışmalar sistinoziste yeni terapatik tedavilerin mümükün olabileceğini düşündürmektedir.