ALPORT SENDROMU VE İNCE BAZAL MEMBRAN HASTALIĞI
Alport Sendromu nedir?
Alport Sendromu böbrekleri, kulakları ve gözleri etkileyen genetik bir hastalıktır. Genetik nedenlerden dolayı Tip IV kollajen sentezlenmesinde bozukluk oluşmaktadır. Tip IV kollajen böbrek, iç kulak ve göz dahil tüm dokularda mevcut 'bazal membran' (BM) adlı önemli doku yapılarının önemli bir parçasıdır. Tip IV kollajen sentezlenmesi bozulduğunda da bu organlara (böbrek, iç kulak ve göze) ait bozukluklar oluşmaktadır.
Alport sendromu hematüri, sensörinöral işitme kaybı, göz bulguları ve glomeruler bazal membranda yapısal defektlerle karakterize progresif (ilerleyici) bir herediter (kalıtsal) böbrek hastalığıdır.Yaşamın çok erken devirlerinde mikroskopik veya makroskopik hematüri, proteinüri yapar ve sonra giderek kronik böbrek yetmezliğine neden olur.
TipIV kollajen nedir?
Kollajen bir proteindir. Kollajen hareket sisteminin yapı taşlarını (kemik, kıkırdak, lif ve eklemleri) oluşturan proteindir. Kollajenlerden Tip IV kollajen ise vücuttaki bütün bazal membranlarda bulunur.Tip IV kollajen [laminin, nidojen (entaktin) ve proteoglikanlarla beraber] bazal membranı oluşturan başlıca elemandır. Diğer kollajenlerden farklı olarak, fibril değil, ağ oluşturur.
Bazal membranlar, büyüyen hücreler için fiziksel destek sağlarlar ve doku kompartmanları arasında yarı geçirgen moleküler bir elektriki ve fiziksel bir bariyer görevi görürler. Böbrek hücrelerinde (glomerulerde) de bazal membran vardır. Bazal membranın da her iki tarafında da hücreler bulunur ve glomerülde idrar oluşumunu sağlayan geçirgen yapı endotelyal ve epitelyal hücreler ile bazal membranların birleşmesi sonucu oluşurlar.
Tip IV Kollajenin yapısı nasıldır?
TipIV kollajenin altı çeşit polipeptid molekülü (alfa zinciri) vardır. a1, a2, a3, a4, a5, a6. Bu altı alfa zincirlerin üç tanesi bir araya gelerek heliksiyel yapı= protemer= tip IV kollejen molekülü oluştururlar.Bu altı a zinciri sadece 3 çeşit protemer= tip IV kollejen molekülü oluşturur. Bunlar ise a1.a2.a3(IV), a3.a4a5 (IV), a5.a6.a5(IV) 'dir.Tip IV kollejen molekülübirbiri üzerine sarılmış üç alfa zincirinden meydana gelir. Dört adet protemer= tip IV kollejen molekülü birleşerek kollejen ağı yaparlar. Üç çeşit kollajen ağı vardır.a) a1.a2.a3(IV) -a1.a2.a3(IV), b) a3.a4a5 (IV)-a3.a4a5 (IV) c) a1.a2.a3(IV)-a5.a6.a5(IV).
a3.a4a5 (IV)-a3.a4a5 (IV)kollajen ağı, böbrekte glomerüler bazal membranda, akciğerde, testiste, kohleada ve gözde (lens kapsülü ve retinal bazal membranlarda) bulunurken, a1.a2.a3(IV)-a5.a6.a5(IV) ağı böbreğin Bowman kapsülünde, ciltte, özofagusta ve düz kaslarda bulunur.
Tip IV kollajen alfa zincirlerini kodlayan genler nelerdir?
Tip IV kollajen alfa zincirlerini kodlayan genler ve mutasyonlarında görülen hastalıklar aşağıda özetlenmiştir.
Gen Kollajen alfa zinciri Lokus Mutasyon
COL4A1 α1(IV) zinciri 13q34 İntrauterin ölüm?
COL4A2 α2(IV) zinciri 13q34 İntrauterin ölüm?
COL4A3 α3(IV) zinciri 2q36-37 Otozomal Alport sendromu
COL4A4 α4(IV) zinciri 2q36-37 Otozomal Alport sendromu
COL4A5 α5(IV) zinciri Xq22.3 X’e bağlı Alport sendromu
COL4A6 α6(IV) zinciri Xq22.3 COL4A5 delesyonu ile
beraber olduğunda X’e bağlı Alport
Embroyonik GBM(gloerüler bazal membranın) da alfa1:alfa1:alfa2 Tip IV kollajeni bulunur. Bu yapı doğumdan sonra isealfa3:alfa4:alfa5 Tip IV kollajeni ile yer değişir.
A: 6 çeşit Tip IV Kollagen geni vardır.COL4A1, COL4A2, COL4A3,
COL4A4, COL4A5, COL4A6.
B:Bu 6 çeşit gen 6 çeşit alfa zinciri yapar.a1, a2, a3, a4, a5, a6zinciri.
C: 3 adet alfa zinciri birleşerek Tip IV kollojen molekülünü oluştururlar. Glomerüler bazal membranında 2 çeşitTip IVkollojen molekülü vardır. Embiryonik yapıda (doğum öncesi)a1.a2.a1 ve doğumdan sonraki dönemde ise a3.a4.a5 Tip IV kollajen.
D:Tip IV kollojenler ağ oluştururlar.
Tip IV kollajen alfa zincirler hastalıkları nelerdir?
Tip IV kollajen alfa 1zinciri: Geni COL4A1 'dir. Bu gen 13q34 kromozom üzerindedir. Hastalık geçişi Otozomal Dominanttır. Bu gendeki mutasyon HANAC sendromuna (hematüri, anjiopati, nefropati, anevrizma, muskuler kramplara) neden olur.
Tip IV kollajen alfa 2zinciri: Geni COL4A2 'dir. Bu gen 13q34 kromozom üzerindedir. Bu gene bağlı herhangi bir hastalık tanımlanmamıştır.
Tip IV kollajen alfa 3zinciri: Geni COL4A3 'dir. Bu gen 2q36.3 kromozom üzerindedir. Bu gen mutasyonlarına bağlı: Otosomal resesif Alport Sendromu, Otosomal Dominant Alport sendromu, ince membran hastalığı görülebilir.
Tip IV kollajen alfa 4zinciri: Geni COL4A4 'dir. Bu gen 2q36.3 kromozom üzerindedir. Bu gen mutasyonlarına bağlı: Otosomal resesif Alport Sendromu, Otosomal Dominant Alport sendromu, ince membran hastalığı görülebilir.
Tip IV kollajen alfa 5zinciri: Geni COL4A5 'dir. Bu gen Xq22.3 kromozom üzerindedir. Bu gen mutasyonunda klasik X bağlı Alport sendromu gelişir. Biyopside karekterize olarak bazal membranda incelme/kalınlaşma ve ayrılma vardır. Hematüri, proteinüri, diffüz leyomyomatosis, ilerleyici glomerülonefrit ve son dönem böbrek yetmezliği görülür. AMME kompleksi (=Alport sendromu, mental retardasyon, midface=yüz orta hatta hipoplazi ve eliptositosis) hastalığına da neden olabilir.
Tip IV kollajen alfa 6zinciri: Geni COL4A6 'dir. Bu gen Xq22.3 kromozom üzerindedir. Bu gen mutasyonunda diffüz leyomyomatosisli X bağlı Alport sendromu gelişir.
Alport sendromunun görülme sıklığı nedir?
Alport sendromu toplumda 5000-10000 kişide 1 görülen bir hastalıktır. Böbrek yetmezliği gelişen çocukların %2.5'inde, erişkinlerin ise % 0.3'ünde böbrek yetmezliği nedeni Alport sendromudur.
Alport sendromu nasıl bir genetik hastalıktır?
Genetik hastalıklar 4 ana başlıkta toplanır: Kromozomal hastalıklar. Tek gen hastalıkları. Multifaktöriyel hastalıklar. Mitokondrial hastalıklar.
Kromozomal hastalıklar:normalde 23 çift= 46 adet kromozomuz vardır ve normalde olan bu kromozonların sayısının eksik/fazla olması veya kromozonların birisinin yapısında eksiklik/fazlalık bulunması durumunda meydana gelir. Kromozomal hastalıklarda sayısal veya yapısal bozukluklar vardır.
Tek gen hastalıklarıise, gen(=Hücrenin kromozomlarında bulunan, Canlıların her türlü özelliklerini belirleyen , canlı bireylerin kalıtsal karakterlerini taşıyıp ortaya çıkışını sağlayan ve nesilden nesile aktaran en küçük kalıtım birimleri) adı verilen genetik yapılardaki değişimler (mutasyon) sonrasında meydana gelmektedirler.
Multifaktöriyel hastalıklar:genetik faktörler ve çevresel faktörlerin etkileşimi ile ortaya çıkan hastalıklardır. Kalp ve damar hastalıkları, hipertansiyon, şişmanlık, diyabet gibi hastalıkları ve kanserleri içine alan bu durumlara multifaktöriyel hastalıklar adı verilmektedir.
Mitokondrial hastalıklar:Hüçrelerin çekirdeğinin dışında yer alan ve hücrenin enerji kaynağı olan mitokondrilerdeki genetik değişmeler sonrasında oluşan hastalıklardır.
Alport sendromu tek şekilde kalıtılan bir genetik hastalık değildir. Alport sendromu 3 şekilde genetik geçiş gösterir.
Alport sendromunda hastalık hem X kromozonuna bağlı (kromozal hastalık) hem de otosomal resesif (çekingen) ve otosomal domaninant (baskın) (tek gen hastalığı) geçiş gösterebilir.
Alport sendromunun en sık görülen şekli nedir?
Alport sendromu hastaların %85'inde geçiş X kromozuna bağlı geçiştir.X kromozonun yapısal bozukluğuna bağlı hastalık oluşmaktadır. X kromozomu, iki cinsiyet kromozomundan biridir. Bütün insanlarda birisi mutlaka bulunur. Kadınlarda "46, XX"; erkeklerde ise "46, XY" kromozonuna sahiptir. Erkek ve kadında X geninde yapısal bozuk olması sonucu hastalık görülür.
Alport sendromu hastaların% 15 inde ise otozomal geçiş söz konusudur.Otozomal resesif geçiş: Otozomal(= otozomlarla ilgili, cinsel olmayan kromozomlarla ilgili) mutant bir genin (=değişmiş bir genin) belirlediği karakterin kalıtım şekli demektir.
Otozomal hastalıkların 2 kalıtım biçimi vardır: Dominant ve Resesif.
Otozomal dominant (baskın) kalıtım =kişi genin bir normal kopyasını ve bir de değişmiş kopyasını taşır. Bununla birlikte değişmiş gen, normal gene baskındır veya normal genden üstündür. Bu durum, bireyin genetik hastalıktan etkilenmesine neden olur. Bazı dominant (baskın) genetik hastalıklar kişiyi doğumundan itibaren etkiler. Ebeveynlerden biri değişmiş gene sahip olduğunda, ya normal geni ya da değişmiş geni çocuğuna aktaracaktır. Bu nedenle çocuklardan her biri %50 (1/2) ihtimalle değişmiş geni taşıyacak ve durumdan etkilenmiş olacaktır. Ayrıca çocuk %50 (1/2) ihtimalle genin normal kopyasını taşıyabilir. Bu durumda çocuk hastalıktan etkilenmeyecektir ve çocuklarına hastalığa neden olan geni aktaramayacaktır.
Otozomal resesif (çekinik) kalıtım =kişi bu hastalığa sahip olmak için aynı genin iki değişmiş kopyasını (her bir ebeveynden değişmiş bir kopya) taşımak zorundadır. Eğer kişi genin bir değişmiş kopyasını ve bir normal kopyasını taşıyorsa, normal kopya değişmiş kopyayı telafi ettiği için birçok durumda kişi sağlıklı taşıyıcı olacaktır. Taşıyıcı olmak hastalık olmaması anlamına gelir, fakat bir çift genden birisinin değişimi taşıyor olmasıdır. Eğer eşler aynı değişmiş gen için taşıyıcı ise, ya normal geni ya da değişmiş geni çocuğuna aktarabilir. Bu rastgele meydana gelir.
Alport sendromunda hastalığın genetik tipleri nelerdir?
X bağlı Alport sendromu: Genetik lokus Xq22.3 tedir. Geni COL4A5'dir. Bu gen de ki bozukluk sonucu Tip IV kollajenin a 5 zinciri yapılamaz. Erkeklerde X bağlıAlport'ta %90 üzerinde ortalama 25 yaşta, kadınlarda X bağlı Alport'ta %15 oranında, ortalama 49 yaşta son dönem böbrek yetmezliği gelişir.
Otosomal resesif Alport Sendromu: Genetik lokus 2q36-37' dedir. Geni COL4A3 ve COL4A4 'dür. Bu genlerdeki Gen COL4A3 bozukluk sonucu Tip IV kollajenin a 3 zinciri ve Gen COL4A4 bozukluk sonucu Tip IV kollajenin a 4 zinciri yapılamaz. Her birinin sonucunda OR Alport sendromu gelişir.OR Alportta homozigotta % 90'nın üzerinde ortalama 15 yaşta, OR Alportta heterozigotta %10 oranında ortalama 49 yaşta son dönem böbrek yetmezliği gelişir.
Alport Sendromu hangi yaşlarda klinik bulgu verir?
Hastalık çocukluk çağında veya genç erişkinlik döneminde başlar.
Alport sendromunda hangi bulgular görülür?
Alport sendromunda böbrek bulguları, işitme kaybı, göz bulguları ve düz kaslarda tümoral yapı şeklinde klinik bulgular görülür.
Alport sendromunda böbrek bulguları nelerdir?
Alport sendromunda esas böbrek bulgusu hematüridir( idrarda kanamadır). X bağlı Alport sendromlu erkek hastaların hepsinde, kadın taşıyıcılarda %90-95'inde mikroskopik hematüri vardır. Erkeklerdeki mikroskopik hematüri devamlıdır ve solunum yolu infeksiyonları veya egzersizler sonrasında, IgA nefropatisine benzer şekilde makroskopik hematüri atakları görülebilir. Erkek çocuklarda ilk 10 yaşlar içersinde mutlak hematüri vardır. Kadın heterozigot X bağlı Alport sendromun’lu hastalarda ise intermitan hematüri vardır ve %10’unda hiç hematüri gelişmez. OR Alport sendromun’lu hastaların hepsinde mikroskopik hematüri vardır ve pek çoğunda makroskopik hematüri atağı gelişir.
Genellikle hayatın ilk yılında proteinüri görülmez;fakat daha sonra X bağlı Alport sendromun’lu erkek hastaların ve OR Alport sendromun’lu hastaların hepsinde proteinüri gelişir. Proteinüri genellikle hafiftir (1-2g/gün); fakat %30 hastada nefrotik düzeyde olabilir.
Hipertansiyon geç gelişen bir bulgudur ve yaşla beraber sıklığı ve ciddiyeti artar.
X bağlı Alporta erkeklerde %90 üzerinde ortalama 25 yaşta, X bağlı Alporta kadınlarda %15 oranında, ortalama 49 yaşta; OR Alportta homozigotta % 90'nın üzerinde ortalama 15 yaşta, OR Alportta heterozigotta %10 oranında ortalama 49 yaşta son dönem böbrek yetmezliği gelişir.
Alport sendromunda göz bulguları nelerdir?
AS’li hastaların %15-30’unda gözle ilgili patolojiler vardır. Anterior lentikonus, lensin merkezi bölümünün, lensin ön kapsülüne ve gözün ön kamarasına doğru koni şeklinde çıkıntı yapmasıdır ve AS için tanı koydurucudur. Kötü prognoz göstergesidir ve daima, hızlı ilerleyen böbrek yetmezliği ve işitme kaybı ile beraberdir. AS’li hastaların %22 kadarında anterior lentikonus tespit edilmiştir. Fundus muayenesinde, pupiller bölgenin merkezinde, retinanın kırmızı yansımasının ortasında koyu renkli bir disk şeklinde görülür (sudaki yağ damlacığı görünümü). Doğumda lentikonus bulunmaz. Adolesan döneminde yayaş yavaş gelişir. Aksial miyopi, lens dislokasyonu,lens opasitesi veya ön lens kapsülünün spontan rüptürüne yol açabilir. Diğer göz anormallikleri ise, retinada (özellikle makulada) beneklenmeler, keratokonus, korneal erozyonlar, kornea distrofisi, katarakt ve miyopidir. Makuladaki beneklenmeler; bilateral, soluk beyaz veya sarı renkte, nokta tarzında ve fovea çevresindedirler. Sıklıkla lentikonus ve sağırlıkla beraber bulunmalarına rağmen, bazen AS’nin tek böbrek dışı bulgusu da bulgusu da olabilir. Bu sebeple tanı için değerli bir bulgudur.
Alport sendromunda işitme kaybı nasıldır?
As'li hastalarda, yüksek frekanslı seslerin (2000-8000 Hz) duyulmasının etkilendiği işitme kaybı görülür ve daima böbrek tutulumu ile beraberdir. Kırk yaşındaki X bağlı Alport sendromlu erkek hastaların (hemizigot) %90’ında, kadınların (heterozigot) ise %10’unda işitme kaybı gelişir. Bazı X bağlı Alport sendromlu ve Otosomal resesif Alport Sendromu ailelerde işitme kaybı gelişmediği bilinmektedir. İşlitme kaybının şiddeti değişkendir ve böbrek tutulumunun şiddeti ile ilişkili değildir. Doğumda işitme kaybı yoktur. İşitme kaybı yavaş gelişir. Beyin sapının işitsel uyarıya verdiği cevabı değerlendiren çalışmalar, AS’deki işitme kaybından sorumlu organın kohlea olduğunu göstermektedir.
Alport sendromunda tümör gelişir mi ?
Alport sendromunda düz kaslardan köken alan iyi huylu tümörler (leiomiyomatozis) görülebilir. Bu tümörler COL4A5 ve COL4A6 genlerinin 5’ bölgelerini beraberce tutan büyük delesyonlar sonucunda oluşur. Sadece COL4A5 geninde mutasyon olanlarda da düz kas tümörleri görülmez. Hastalarda, özofagusta, trakeobronşiyal yapıda ve kadınlarda genital organlarda (labia majora, uterus) leiomiyomatozis gelişir.
Alport sendromunda tanı nasıl konur?
Ailede hematüri yakınması olan çocuklarda, devam eden hematüri, sensorinörial iştme kaybı, göz bulguları var ise Alport sendromu düşünülmelidir. Bu olgularda böbrek biyopsisi (elektronmikroskopi bulguları ve kollajen Tip IV immunohistokimyasal çalışması sonuçlarıyla), deri biyopsisi (Tip IV immunohistokimyasal çalışması sonuçlarıyla) ve moleküler genetik çalışmalarıyla kesin tanı konulur.
Alport sendromunda böbrek biyopsisinde ne görülür?
Alport sendromunda böbrek biyopsisinin ışık mikroskopik incelemesinde bulgular nonspasifiktir. hastalığa özgü bulgu yoktur. Mezangial hücrelerde ve/veya matrikse artış, glomerüler bazal membranda (GBM) düzensizlikler, podositlerde hipertofi görülür. Hastalığın ilerleyen dönemlerinde fokal segmantal ve glomerüloskleroz, fokal şineşiler saptanır. Proteinürisi olan olgularda köpüksü histiositler görülür.
Böbrek biyopsisinin elektron mikroskopik incelemesinde hastalık için tipik bulgular gözlemlenir. Erken lezyon GBM'da incelmedir. GBM'da irregüler kalın ve aşırı ince bölgeler, iç ve dış konturda düzensizlik, ilerlemiş olgularda GBM'da kalınlaşma, basket potası görünümü, %10-20 olguda (genellikle çocuk hastalarda) sadece diffüz ince GBM bulguları saptanır.
TipIV kollajenin altı çeşit polipeptid molekülü (a zinciri) vardır. a1, a2, a3, a4, a5, a6 zincirleri.Bu altı a zincirlerin üç tanesi bir araya gelerek heliksiyel yapı= protemer= tip IV kollejen molekülü oluştururlar.Bu altı a zinciri sadece 3 çeşit protemer= tip IV kollejen molekülü oluşturur. Bunlar ise: a1.a2.a1(IV), a3.a4.a5(IV), a5.a6.a5(IV)
a1, a2, a3 kollajen molekülü vücutta tüm bazal membranlarda vardır.
a3, a4, a5 kollajen molekülü kulak, göz, akciğer ve glomerüler bazal membranında bulunur.
a5, a6, a5 kollajen molekülü deri, düz kas bazal membranında bulunur.
Böbrek biyopsisinin kollajen Tip IV immunohistokimyasal incelemesinde normalde a3, a4 ve a5 alt ünitelerine karşı antikorlarla boyanma GBM'da ve distal tubulerde görülür. Bowman kapsülü ve epidermal bazal membranlarda ise a1, a2, a5, a6 ile boyanma olur.a3, a4 ile boyanma saptanmaz.
Otozomal resesif Alportta normalde GBM da a3, a4 ve a5 alt ünitelerine karşı antikorlarla boyanma saptanmaz. Bowman kapsülünde a5 alt ünitelerine karşı antikorlarla boyanma vardır. (Çünkü Otozomal resesif Alportta Gen COL4A3 bozukluk sonucu Tip IV kollajenin a 3 zinciri ve Gen COL4A4 bozukluk sonucu Tip IV kollajenin a 4 zinciri yapılamaz)
X bağlı Alport sendromunda ise GBM da a3, a4 ve a5 alt ünitelerine karşı antikorlarla boyanma ve Bowman kapsülünde a5 alt ünitelerine karşı antikorlarla boyanma saptanmaz.( Çünkü X bağlı Alport sendromunda COL4A5 gen de ki bozukluk sonucuTip IV kollajenin a 5 zinciri yapılamaz.Alfa 5 alt tipini kodlayan gendeki mutasyonlar alfa 3 ve 4 alt tiplerinin kollajen IV ağına katılmasını bozar, BM larda alfa 5 ile beraber alfa3 ve 4 negatifliğine neden olur.)
Alport Sendromunda genetik tanı için COL4A3, COL4A4 ve COL4A5'in Tüm Gen Dizi Analizi yapılır ve bu şekilde genetik tanısı konulur.
Alport sendromunda deri biyopsisi ile tanı konulur mu?
Normalde deride a5, a6, a5 kollajen molekülü bulunur.a3, a4, a5 kollajen molekülü deride bulunmaz. Bu nedenle kollajen Tip IV immunohistokimyasal incelemelerde deride a3, a4 alt ünitelerine karşı antikorlarla boyanma görülmez. a5 alt ünitelerine karşı antikorlarla boyanma saptanır.
Otozomal resesif Alportta Gen COL4A3 bozukluk sonucu Tip IV kollajenin alfa3 zinciri ve Gen COL4A4 bozukluk sonucu Tip IV kollajenin alfa 4 zinciri yapılamaz. Deride de bu zincirler olmadığından Otozomal resesif Alport tanısı, deri biyosisiyle konulamaz.
Buna karşın X bağlı Alport sendromunda COL4A5 gen de ki bozukluk sonucu Tip IV kollajenin alfa 5 zinciri yapılamaz. Deri biyopsisinde X bağlı Alport sendromunda alfa 5 kollajen IV ile boyanma saptanamaz ve bu şekilde deri biyopsisi ile X bağlı Alport sendromu tanısı konulabilir.
Alport sendromunda tedavi nasıldır?
Alport sendromunda başlangıçta hematüri vardır ve bir süre sonra tabloya proteinüri eşlik eder. Proteinürinin ilerlemesi glomerüler ve tubulointerstitiyumda pro-fibrotik ve pro-inflamatuvar etkilerle son dönem böbrek yetmezliğinin gelişmesine neden olur. Bu nedenle Alport sendromlu olgularda proteinüri saptanması ve takibi çok önemlidir. İdrarda protein/kreatinin oranının 0.2 mg/mg üzerinde veya proteinürinin 4 mg/m2/saat (Çocuğun metrakaresi başına, 1 saatlik idrarda 4 mg'dan fazla protein atılımı) olması anlamlı proteinüri kabul edilir. Bu durumda Alport sendromunda tedavi başlanmalıdır.
Tedaviden amaç idrarda ki protein/kreatinin oranının 0.2 mg/mg altına düşürmek veya bazal proteinüriyi %50 azaltmak olmalıdır.
Alport sendromunda tedavide ilk seçilecek ilaç, angiotensin konverting enzimini (ACE) inhibe edecek ilaçlardır. Angiotensin konverting enzimi inhibitörlerinden (ACEİ) Ramipril 1-2 mg/m2/gün başlanır, her 3 ayda bir 1-2 mg/m2/gün artırılarak maksimum 6 mg/m2/güne çıkılır. Enalapril de başlanabilir. Enalapril dozu ramipril dozun iki katıdır.
Alport sendromunda ikinci seçilecek ilaç angiotensin reseptör blokerleridir (ARB). Angiotensin reseptör blokerleri olarak Losartan seçilir. 12.5mg/m2/gün başlanır. hedeflenen proteinüri oluşuncaya kadar ve ilaçın yan etkileri göz önünde tutularak 3 ayda bir doz artırılarak maksimum 50 mg/m2/gün dozuna kadar çıkılır. İlaçlar hipotansiyon ve hiperkalemi yapabilir. %1 olguda anlamlı ilaç yan etkileri görülür.
ACEİ ile idrar sökücü spironolakton (aldesteron antigonistidir, 25 mg günlük dozda) birlikte kullanılması daha etkili bulunmuştur. Spirinolaktonda %3 oranında hiperkalemi, %5 oranında jinekomasti, %1-5 oranında böbrek yetmezliği yapabilir.
İlaç yan etkilerini takip için kan poatasyum ve kreatininin sıkı takibi yapılmalıdır.
Alport sendromunda transplantasyon yapılır mı?
Alport sendromunda sondönem böbrek yetmezliği geliştiğinde, hastalarda renal replasman tedavileri (diyaliz ve böbrek transplantasyonu) uygulanır.
Alport sendromunda olgulara transplantasyon (böbrek nakli) yapılması uygundur. Transplantasyon sonrası hasta ve böbrek yaşam süresi, diğer hasta gruplarıyla benzerdir. Böbrek nakli yapılan tüm Alport sendromlu olgularda hemen hemen hepsinde anti-GBM antikorları gelişmesine rağmen, sadece %5-10'unda transplantasyon sonrası anti-GBM hastalığı gelişir.
İnce bazal membran hastalığı (TBMN) nedir?
İnce bazal membran hastalığı (Thin basement membrane nephropaty=TBMN) elektron mikroskopisinde uniform, eşit düzeyde incelmiş bazal membran saptanan, çocukluk çağında persistan hematüri ile seyreden, genetiksel bir hastalıktır. Popülasyonun %1'de bu TBMN görülür.
TBMN, çocukluk çağında persistan hematürinin en sık nedenlerinden biridir. Çocukluk çağında persistan hematürinin diğer sık nedenleri Alport sendromu ve IgA Nefropatisidir. TBMN'de böbrek fonksiyonları normaldir, hafif düzeyde proteinüri vardır. Ailesel hikaye söz konusudur. TBMN familyal(ailesel) hematüri gurubunda bir hastalıktır.
İnce bazal membran hastalığının başka isimleri var mıdır?
İnce bazal membran hastalığı literatürde ki diğer isimleri: "konjenital herediter (kalıtsal) hematüri", herediter hematüri", "familyal(ailesel) hematürik nefropati", "familyal bening(iyi huylu) hematüri", familyal bening esansiyel hematüri", "bening herediter nefritis", bening esensiyel hematüri"dir. Literatürde bu hastalık en sık olarak "İnce bazal membran hastalığı veya nefropatisi" olarak isimlendirilir.
Familyal (ailesel) mikroskopik hematüriler hangi hastalıkladır?
Ailesel hematüri olarak tanımlanan hastalık grubunda altı adet hastalık vardır. (Hematüri yazısına bakınız.)
-Alport Sendromu
-İnce membran hastalığı
-HANAC Sendromu
-Epstein/Fechtner sendromu
-CFHR5 nefropati
-Fibrinektin depozitli glomerülopati
İnce bazal membran hastalığında bulgular klinik bulgular nelerdir?
İnce bazal membran hastalığının karekteristik klinik bulgusu persistan mikroskopik hematüridir. Genelde başka bir semptom yoktur. Hastalık 1 yaşından sonra çocukluk çağının her yaşında ortaya çıkar. %5-22 olguda tek makroskopik hematüri atağı görülebilir. Persistan hematüri olmasına karşın proteinüri genelde yoktur, bazı olgularda hafif düzeyde olabilir. (Erişkin olgularda proteinüri orta düzeyde görülür.)
Bu hastalıkta böbrek fonksiyonları normaldir. Çocukluk çağında ve hastalığın 30 yıllık takiplerinde böbrek fonksiyonlarında bozulma yoktur. OD İnce membran hastalığında heterozigotlarda, ortalama %14 oranında 60 yaşta son dönem böbrek yetmezliği gelişir.
Çok nadiren işitme kaybı görülebilir. Bu zaman Alport sendromundan ayırt etmek zordur. Genelde çocukluk çağında hipertansiyon görülmez. Erişkin hastaların %11-31'de hipertansiyon vardır.
İnce bazal membran hastalığında böbrek biyopsisinde ne görülür?
Işık mikroskopisinde genelde çok hafif düzeyde mesangial matriks artışı ve mezangial hücre proliferasyonla birlikte normal glomerüler histoloji görülür. Methenamine silver(gümüş) veya periodic acid-Schiff boyamalarda GBM (glomerüler bazal membranda) incelme saptanır. Genelde immunflorasan boyamalarda immun globulin ve kompleman negatiftir. Nadiren segmantal mezangial IgM veya C3 ,çok nadiren de IgA veya IgA depolanması görülebilir.
Elektron mikrposkopisinde de GBMda incelme saptanır. GBM kalınlığı yaş ve cinsiyete bağıdır. GBM 11 yaşa kadar giderek kalınlığı artar. 1 yaşa kadar 132-208 nm, 1-6 yaş 208-245 nm, 6-11 yaş 244-307 nm,11-26 yaş 372-632 nm'dir. Dünya Sağlık Örgütüne göre GBM kalınlığı 2-11 yaş arası 180 nm, 12 yaş ve sonrası erişkin dönem için 250 nm altında ise GBM incelmesi var denilmektedir.
İnce bazal membran hastalığı ile Alport sendromunun erken safhalarının elektron mikroskopisinde ayırt edilmesi zordur. Erken safha Alport sendromunda ince bazal membran hastalığındaki gibi ve benzer şekilde GBM'da sadece incelme görülür.
İnce bazal membran hastalığında genetiği nedir?
Bu hastalıkta COL4A3 veya COL4A4 veya COL4A5 geninde heterozigot mutasyon vardır. (Bazı olgularda ise mutasyon saptanamamaktadır.)
İnce bazal membran hastalığı ile Alport ayırıcı tanısı nasıl yapılır?
İnce bazal membran hastalığı ile başlangıç döneminde ki Alport sendromunun bulguları birbirine benzerdir. Başlangıçta bu iki hastalığı ayırt etmek zor olabilir. Alport sendromunda işitme kaybı, göz bulguları vardır ve bu bulgular genellikle adolesan çağa kadar gelişir. Alport Sendromunda aile hikayesi de önemlidir.
İnce bazal membran hastalığında tedavi nedir?
İnce bazal membran hastalığında proteinüri genelde olmadığı için çocukluk çağında herhangi bir tedavi verilmez. Sadece diğer hastalıklardan ayırıcı tanısı yapılmalıdır. Proteinüri gelişimi açısından sadece takip edilir.